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最新!厦门大学夏宁邵院士团队揭示癌症免疫治疗潜在治疗靶点

2024-01-03   转化医学网   阅读量:262

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本文为转化医学网原创,转载请注明出处 

作者:Rainbow

    导读:促进肿瘤微环境(TME)内抗肿瘤免疫的能力对于肿瘤控制至关重要。

    1月2日,厦门大学夏宁邵院士团队在期刊《Nature Communications》上在线发表题为“Pharmaceutical targeting of OTUB2 sensitizes tumors to cytotoxic T cells via degradation of PD-L1”的研究论文,研究结果表明,OTUB2可能是癌症免疫治疗潜在治疗靶点。

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https://www.nature.com/articles/s41467-023-44466-7

研究背景

 01 

    促进肿瘤微环境(TME)内抗肿瘤免疫的能力对于肿瘤控制至关重要。癌症通常发展出不同的机制,使其能够逃避免疫系统的破坏。其中一个逃避机制涉及抗肿瘤细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和肿瘤细胞之间的相互作用。肿瘤细胞通过多种与肿瘤细胞本身有关的机制,包括上调抑制性免疫检查点受体、影响肿瘤抗原呈递、分泌抑制性细胞因子或配体、改变代谢途径等等,从而抵抗或损害CTL的攻击,来进行抗击CTL的攻击。肿瘤细胞上程序化死亡-1配体1(PD-L1)与T细胞上的程序化死亡-1(PD-1)受体的结合导致T细胞的肿瘤杀伤活性被抑制,代表了肿瘤细胞免疫逃逸的关键机制。

    Otubain-2(OTUB2)是一种去泛素化酶(DUB),属于卵巢肿瘤(OTU)超家族蛋白。OTUB2在人类恶性肿瘤中高表达,在身体各器官中表达水平不同。其基因激活可引起某些细胞类型的癌症转移,促进肝癌细胞生长,抑制细胞抗病毒反应,微调DNA修复途径的选择,并影响成骨分化。尽管对这种蛋白质的分子生物学进行了广泛的研究,但未有实质性记录,证明OTUB2可能在T细胞中发挥免疫调节作用。据研究人员所知,尚无特异性临床相关的OTUB2抑制剂。

研究进展

 02 

    在本研究中,研究人员展示了OTUB2在广泛的肿瘤细胞中是PD-L1的关键调节因子。OTUB2与PD-L1在内质网中相互作用,并干扰PD-L1的ERAD(内质网相关降解),从而损害T淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫力。根据OTUB2结合口袋的结构基础,研究人员鉴定出OTUB2-IN-1,这是一种特异性的OTUB2抑制剂,可以减少肿瘤细胞中PD-L1蛋白的表达,并通过促进CTLs的强大肿瘤内渗透来抑制肿瘤生长。综上所述,数据表明OTUB2可能是癌症免疫治疗潜在治疗靶点。