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作者：Sophia
导读：近年来，基于过继转移的T细胞或溶瘤病毒的抗肿瘤疗法取得了重大进展，但由于其浸润到实体瘤中的效率有限，因此单独使用时很难达到预期的抗肿瘤效果。
2024年5月3日，厦门大学夏宁邵、张天英、袁权团队合作，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊发表了题为“Combination therapy with oncolytic virus and T cells or mRNA vaccine amplifies antitumor effects”的研究论文，研究开发了一种不易诱导病毒中和抗体的溶瘤病毒——rVSV-LCMVG，并进一步证实了该溶瘤病毒与过继转移T细胞或mRNA癌症疫苗联合使用，可增强抗肿瘤效果。
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01824-1
研究背景
01
随着人们对肿瘤部位免疫活性的日益了解，免疫疗法作为一种有效的癌症治疗策略引起了人们的极大关注，导致癌症研究和临床试验发生了重大转变。肿瘤免疫治疗的主要目的是刺激宿主的抗肿瘤免疫力，建立免疫敏感的微环境，最终实现肿瘤缩小，同时提高患者的整体生存率。
嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法（一种过继转移的 T 细胞疗法）在 B 细胞恶性肿瘤治疗中的实施超出了预期。然而，与血液系统恶性肿瘤不同，实体瘤带来了重大挑战。过继转移的T细胞必须穿越很长的距离才能穿透致密和有弹性的基质，并与趋化因子受体建立相互作用。一旦它们到达肿瘤微环境 （TME），大多数 T 细胞就会遇到障碍和免疫抑制因子，阻碍它们的扩增、浸润和诱导肿瘤特异性细胞毒性的能力。基于 T 细胞的单一疗法在治疗实体瘤方面的有限有效性表明，需要额外的辅助疗法来克服这些耐药机制并将过继转移的 T 细胞疗法的应用扩展到实体瘤。
溶瘤病毒疗法是另一种很有前途的实体瘤治疗方法，因为它具有选择性、最佳免疫原性以及以靶向方式将转基因直接递送到肿瘤部位的能力。溶瘤病毒（OV）的抗癌作用主要是通过直接裂解肿瘤细胞和抵消肿瘤内的免疫抑制微环境来实现的。此外， OVs可以通过基因修饰在肿瘤环境中表达特定基因，从而增强其溶瘤特性并促进抗肿瘤免疫反应。尽管它们在癌症治疗中具有巨大的潜力，并且它们成为肿瘤治疗的一个新分支，但OVs的临床应用仍然面临着一些挑战，正如以前的研究所强调的那样。在目前的临床试验中，瘤内注射被认为是OVs最有效和最安全的给药途径，特别是对于表面或局部肿瘤。然而，静脉注射等全身给药具有较大的临床应用前景和商业价值，尤其适用于转移性肿瘤的治疗。尽管OVs作为独立疗法的成功有限，但它们有可能与其他免疫疗法（如过继细胞疗法）协同作用。OVs可以通过多种机制增强免疫疗法的疗效。首先，OVs可以通过释放危险信号，促进TME内T细胞的运输，增殖和持久性来逆转肿瘤免疫抑制。其次，OVs具有裂解肿瘤细胞，释放相关抗原的能力。这有助于抵消由抗原丢失引起的肿瘤逃逸机制。此外，OVs可以作为载体递送趋化因子或细胞因子，进一步增强T细胞的抗肿瘤功能。鉴于这些观察结果，我们假设 OVs可以放大过继转移的 T 细胞或肿瘤 mRNA 疫苗的抗肿瘤作用，并试图确定这种协同作用背后的机制。
研究结果
02
在这项研究中，我们设计了一种不易诱导病毒中和抗体的溶瘤病毒（rVSV-LCMVG），并与过继转移的T细胞相结合。通过将免疫抑制性肿瘤微环境转化为免疫敏感环境，在B16荷瘤小鼠中，联合治疗显示出优于单一治疗的抗肿瘤效果。无论 OVs 是肿瘤内还是静脉内给药，都会发生这种情况。联合治疗显著增加了肿瘤内的细胞因子和趋化因子水平，并将CD8 T细胞募集到TME以触发抗肿瘤免疫反应。过继转移的 T 细胞预处理和随后的溶瘤病毒疗法通过促进 T 细胞募集、下调 PD-1 表达和恢复效应 T 细胞功能来使难治性肿瘤敏感。为了提供具有更大转化价值的联合疗法，引入了 mRNA 疫苗来诱导肿瘤特异性 T 细胞而不是过继转移的 T 细胞。OVs和mRNA疫苗的结合也显示出肿瘤负荷的显着降低和生存期的延长。本研究提出了一种在协同疗效和机制方面的合理的OVs与过继性T细胞转移或编码肿瘤相关抗原的mRNA疫苗的联合治疗。
研究结论
03
总之，我们的研究表明，溶瘤病毒和过继转移的T细胞的联合治疗可以增强其抗肿瘤作用，我们还阐明了OVs增强过继转移T细胞抗肿瘤功效的机制，这可能为其潜在的临床应用提供有价值的见解。值得注意的是，我们提出将 mRNA 疫苗与 OV 联合使用有望作为实体瘤的有效治疗策略。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01824-1
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
