在临床上，吗啡等传统阿片类镇痛药因耐受和成瘾等副作用而大大限制了其临床应用。近年来，因阿片类药物滥用而引发的“阿片危机”，也引起了人们的广泛关注。因此，急需研发出高效、低副作用的新型镇痛药物。本研究团队基于神经肽的结构和功能研究，率先发展阿片/神经肽FF受体的多靶点肽类镇痛分子。即采用“分子嵌合”策略，基于神经肽发现了一类全新的阿片/神经肽FF受体多靶点镇痛肽类分子，进一步开展结构优化，最终从200多个化合物中筛选出候选药物DN-9，可同时激活阿片和神经肽FF受体。药效学研究表明鞘内和静脉注射DN-9的镇痛强度为吗啡的263和4.9倍，可介导无耐受镇痛。并且，DN-9对炎症痛、内脏痛和神经痛等多种病理性痛均具有高效的镇痛作用。该肽类分子不透过血脑屏障，外周注射时其便秘、呼吸抑制、成瘾等副作用明显降低。因此，该候选药物DN-9具有高效、无耐受镇痛作用，并且其成瘾、便秘、呼吸抑制等阿片样副作用明显所降低，可用于原创性高效、低副作用的镇痛肽类新药研发，具有较好的临床应用前景。相关系列化合物已申请国家发明专利和美国专利保护，并且候选药物DN-9已成功转化，转化金额为里程牌付款3300万+销售提成，目前正在进行临床前研究和评估。
图1-多靶点候选药物DN-9的体外功能鉴定。利用阿片或NPFF受体高表达的细胞系，通过体外cAMP功能实验鉴定发现DN-9能同时激活mu、delta、kappa、NPFF1和NPFF2受体，表现为阿片/NPFF受体的多靶点激动剂。进一步鉴定发现，在急性分离的大鼠背根神经节细胞中，DN-9对钙通道和钙流的抑制活性明显强于传统阿片镇痛药物吗啡。
图2-多靶点候选药物DN-9的外周镇痛药效学评价。皮下注射DN-9在光热甩尾急性痛、炎症痛和神经痛模型中均能产生高效的镇痛作用，其镇痛活性比吗啡强2.61-23.8倍。并且，DN-9的镇痛作用无雌雄差异，mu阿片受体基因敲除小鼠研究进一步证实mu阿片受体参与了DN-9的镇痛作用。
图3-外周注射多靶点候选药物DN-9的阿片样副作用评价。传统的阿片类镇痛药物吗啡会引起镇痛耐受、成瘾和便秘等副作用。在小鼠中系统评价了DN-9的阿片样副作用，结果显示外周注射DN-9在不同疼痛模型中均可介导无耐受镇痛，并且不引起脊髓小胶质细胞的激活。同时，其成瘾和便秘副作用相比于吗啡也明显降低。
