传统化疗药物对长期使用患者毒副反应严重易、生活质量低下。抗肿瘤小分子多肽具有分子量小、低毒性、高活性、易于穿透肿瘤细胞等特点,且能以多种方式给药、易于多途径吸收、不易产生耐药性。我国尚无自主研发的化学合成类抗肿瘤用途的小分子多肽药物。
杨宝峰院士对内皮抑素加以氨基酸进行活性筛查并合理改造,发明一种由30个氨基酸组成的多肽药物PEP06,将羧基端的RGDRGD序列设计在氨基端,使其保持内皮抑素的抑制血管活性,同时使该药物具有去整合素效应,实现“一药双靶”设计从而全面抑制肿瘤细胞复发和转移。此设计还解决了生产工艺的瓶颈问题,PEP06羧基端7-12位氨基酸为NLAVLH,保护偶联,提高合成产率。将RGDRGD序列设计在氨基端,并将新30肽羧基端的蛋氨酸酰胺化,解决了合成中的脱水问题,使主产物产量提高近3倍。作用机制明确具有去整合素效应和抑制血管新生的双靶效应,且治疗肿瘤安全高效。该药物可靶向抑制肿瘤新生血管、肿瘤复发和转移,且无明显毒副作用。该研究已经获得国家发明专利(一种抗肿瘤多肽及其制备方法和应用ZL201410658306.6),目前国内外尚无此序列RGD修饰的内皮抑素合成多肽抗肿瘤药物专利及相关知识产权的获得,已获批国家新药临床试验证书,目前正在开展I期临床试验。
一药双靶:保留内皮抑素活性片段;修饰多肽序列为RGDRGD,增加去整合素效应;将RGDRGD序列移至N端,利于合成,提高产量。HYD-PEP06通过其RGD序列与整合素αvβ3结合,通过下调miR-146b-5p的表达,抑制结肠癌上皮-间充质转化过程。
PEP06对鼠源肉瘤细胞S180和人结肠癌细胞LoVo的裸鼠皮下移植瘤残瘤模型均具有显著的抑制作用,且呈现出良好的量效关系。 与阳性药恩度治疗组相比,明显提高了抑瘤率;明显降低了肿瘤发光强度的倍增速率;无明显不良反应。
哈尔滨医科大学研发成果——国家1.1类化学合成抗肿瘤多肽药物HYD-PEP06转让给珠海市藤栢医药有限公司,转让费为1.5亿元人民币。藤栢药业有意向依托合作开发的新药项目在黑龙江省建设产业基地,使合作开发成果落户黑土地。