本文为转化医学网原创，转载请注明出处
作者：Sophia
导读：免疫疗法促进了肝细胞癌（HCC）治疗的巨大突破。然而，免疫治疗的疗效和反应率有限，并且因不同的HCC患者而异。TP53突变显著影响多种癌症中免疫检查点分子的表达。然而，程序性死亡配体 1 （PD-L1） 和 TP53 之间的调节关系在 HCC 中的研究很少。我们旨在阐明PD-L1在不同TP53状态的HCC中的调控机制，并评估其在调节HCC免疫逃逸中的作用。
近日，浙江大学医学院郑徐骁、郑树森等在期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》发表题为“TP53/mTORC1-mediated bidirectional regulation of PD-L1 modulates immune evasion in hepatocellular carcinoma”的研究论文，研究揭示了TP53/mTORC1介导的PD-L1在HCC中的双向调控机制。mTOR抑制剂与抗PD-L1抗体联合使用可作为TP53野生型肝癌的新型精准免疫治疗方案。
https://jitc.bmj.com/content/11/11/e007479?rss=1
研究背景
01
肝细胞癌（HCC）是一种恶性肿瘤，在中国恶性肿瘤中发病率第五高，死亡率第二高。HCC 的 5 年总生存率 （OS） 低于 20%。免疫治疗是一种很有前途的治疗方法，可以通过重塑肿瘤免疫微环境，恢复正常的抗肿瘤免疫反应来控制和消除肿瘤。免疫疗法包括免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、肿瘤疫苗和细胞疗法。近年来，靶向肿瘤微环境的免疫检查点抑制剂在晚期肝癌患者的治疗上取得了重大突破。程序性死亡配体1（PD-L1）可在HCC细胞表面表达，与细胞毒性T细胞（CTLs）表面的程序性死亡1（PD-1）相互作用，抑制CTLs的杀瘤能力，促进肿瘤细胞逃逸人体免疫监视和恶性增殖。IMbrave150试验报告称，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗，与单独使用靶向药物相比，不可切除HCC患者的死亡风险降低了42%。总的来说，以PD-L1/PD-1靶向药物为代表的免疫检查点抑制剂在HCC的治疗中具有广阔的前景。PD-L1/PD-1的基础和转化研究是目前HCC研究的热点。
TP53是研究最广泛的抑癌基因之一。p53蛋白是细胞生长的监测器。TP53通常被认为是抑制肿瘤发生和发展的“基因守护者”。突变型p53蛋白不仅丧失了抗肿瘤功能，还能抑制野生型p53蛋白的活性或表现出致癌活性，引起致癌作用。TP53的功能突变和缺失是肝癌发生的核心驱动事件，与患者预后呈显著负相关。TP53在HCC中的突变率为29.1%-58.0%。最近的研究还发现，正常的p53蛋白可以促进HCC细胞的增殖，表明TP53在HCC细胞中的作用是复杂且有争议的。目前已知的HCC中TP53突变主要是功能丧失（LoF）突变，在分子水平上主要是错义突变、移码突变和无义突变。
近年来，随着肿瘤免疫治疗的突破，越来越多的研究者开始关注TP53突变对肿瘤微环境的影响。肿瘤细胞中的突变p53蛋白可以抑制先天免疫相关信号通路，促进肿瘤细胞的免疫逃逸，具体表现为肿瘤微环境中自然杀伤细胞和T细胞的减少和肿瘤相关巨噬细胞的增加。研究还表明，TP53突变与免疫细胞浸润减少有关。
研究结果
02
在这项研究中，我们发现 TP53/哺乳动物雷帕霉素复合物 1 靶标 （mTORC1） 介导的 HCC 中 PD-L1 的有趣双向调节。在 TP53 野生型 HCC 中，mTORC1 抑制增加转录因子 E2F1 的表达，破坏细胞质中 E2F1 与 p53 之间的结合，并促进 E2F1 进入细胞核，在那里它转录上调 PD-L1。在 TP53 突变型 HCC 中，mTORC1 抑制促进 PD-L1 蛋白的自噬降解。哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）抑制剂和抗PD-L1抗体的组合显著抑制了肿瘤生长，延长了TP53野生型HCC小鼠的存活期。PD-L1在不同TP53状态肿瘤中的双向调控机制可能有助于指导临床免疫治疗的精准应用，以改善HCC患者的预后。
研究结论
03
综上所述，在 TP53 野生型 HCC 细胞中，mTORC1 抑制促进 PD-L1 表达，而在具有 p53 LoF 的 HCC 细胞中，mTORC1 抑制促进 PD-L1 降解。从机制上讲，mTORC1 抑制削弱了 p53 和 E2F1 之间的相互作用，导致 E2F1 进入细胞核增加，进一步促进 TP53 野生型 HCC 细胞中 PD-LL1 的转录。另一方面，mTORC1抑制诱导具有p53 LoF的HCC细胞中PD-L1的自噬降解（图7H）。
总之，我们揭示了TP53/mTORC1介导的PD-L1在HCC中的双向调控机制及其对调节免疫逃避的作用。这些数据为mTOR抑制剂和抗PD-L1抗体在临床上的联合使用提供了强有力的证据，可以成为TP53野生型HCC的一种新型且有前途的免疫治疗策略。由于HCC在人类中的复杂性和异质性，需要进一步的临床试验。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/11/11/e007479?rss=1
