近日，饶子和院士团队及其他合作单位在新冠病毒抗病毒药物核心靶点——主蛋白酶（Mpro）和核糖核酸（RNA）依赖的RNA聚合酶（RdRp）三维结构研究中取得重要进展，为抗新冠病毒药物研发提供了关键的结构生物学基础。研究成果分别于4月9日、4月10日和5月22日先后在《自然》（Nature）、《科学》（Science）和《细胞》（Cell）杂志上在线发表。

    该研究成果究竟如何为新冠病毒药物研发提供帮助？其关键药靶的工作原理是什么？饶子和院士在接受总台央视新闻记者采访时，详细介绍了病毒在侵入人体细胞后，如何启动复制和转录，及研究团队如何解析关键药靶的“内里乾坤”。

    饶子和院士带领的团队主要关注病毒在侵染宿主细胞后，负责调控其复制、转录的关键药靶，包括加工病毒复制酶蛋白的主蛋白酶和负责病毒遗传物质转录复制的RNA聚合酶等。

    主蛋白酶在病毒复制过程中起重要作用 成为关键药靶

    饶子和介绍说，主蛋白酶在病毒组装复制过程中，它要发挥至少11次剪切作用。解析该主蛋白酶结构，抑制其发挥作用，可为抗新冠病毒药物研发提供思路。

    具体而言，新冠病毒入侵细胞后，会立即利用细胞内的物质合成自身复制必需的两条超长复制酶多肽（pp1a和pp1ab）。这两条复制酶多肽需要被剪切成多个零件（如RNA依赖的RNA聚合酶、解旋酶等等）；这些零件进一步组装成一台庞大的复制转录机器，然后病毒才能启动自身遗传物质的大量复制。两条复制酶多肽的剪切要求异常精确，因此病毒自身编码了一把神奇的“魔剪”——主蛋白酶。这把“魔剪”在复制酶多肽上存在至少11个切割位点，只有当这些位点被正常切割后，病毒复制的相关“零件”才能顺利组装成复制转录机器，启动复制。

△新冠状病毒非结构蛋白的“剪刀”——主蛋白酶nsp5的结构示意图 图片来源：清华大学的期刊

    饶子和介绍说：“由于主蛋白酶这把‘魔剪’在病毒复制过程中起到至关重要的作用，且人体中并无类似的蛋白质，因此它成为了抗新冠病毒的关键药靶。我们与合作单位解析了新冠病毒主蛋白酶的高分辨率三维空间结构，并综合利用三种不同策略发现抗新冠病毒的抑制剂。”

    解析RNA聚合酶复合体三维结构 洞悉新冠病毒“转录复制机器”的“内里乾坤”

    新冠病毒入侵宿主细胞后开始进行大量复制，以遗传物质RNA基因组的转录和复制两个过程为核心。遗传物质的转录将最终经过翻译形成新生病毒的结构组成蛋白质，而其复制将形成新生病毒的RNA基因组。病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）是病毒完成这两个过程的关键。它也被称为第12号非结构蛋白（nsp12），能够与其他多个非结构蛋白质组装形成一台高效的RNA合成“机器”，完成上述病毒遗传物质的转录复制过程。

    RNA聚合酶作为这台转录复制机器的核心部件，是最重要的抗病毒药物靶标之一，破坏其功能预期将能够阻止病毒的复制，最终达到治疗的目的。最近备受瞩目的瑞德西韦，预期就是通过靶向病毒RNA聚合酶发挥药效的。

    饶子和院士介绍说，3月16日研究团队率先解析了RNA聚合酶与第7号非结构蛋白（nsp7）和第8号非结构蛋白（nsp8）形成复合体的三维结构，并第一时间在生命科学预印本平台（bioRxiv.org）向全世界同行分享了结果。

△新冠病毒RNA聚合酶与非结构蛋白nsp7和nsp8形成复合体的三维结构

    该研究在近原子分辨率结构层面，精细地描绘了新冠病毒“转录复制机器”的“内里乾坤”，随后于4月10日在《科学》（Science）期刊上在线发表。

    在此基础上，研究团队又刚刚解析了RNA聚合酶及其辅助因子与RNA和抗病毒候选药物瑞德西韦复合体的三维结构，首次精细描绘出了新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”转录复制机器处在工作状态下的核心特征，展现了复合体辅助部件参与反应的分子机制和结构基础，并为瑞德西韦等候选药物的效应分子如何精确靶向抑制病毒RNA合成进而发挥药效活性提出了机制解释。这为深入研究新型冠状病毒复制的分子机理奠定了重要的理论基础，并为开发靶向转录复制过程的抗新冠肺炎药物开辟了新途径。该研究成果5月22日在《细胞》（Cell）期刊上在线发表。

△聚合酶与RNA复合体的三维结构及瑞德西韦效应分子通过RNA聚合酶“混入”病毒RNA产物链中的状态

    防治病毒 疫苗和小分子抗病毒药物都必不可少

    饶子和同时介绍说，相比于小分子抗病毒药物，疫苗一旦研发成功能够有效地应对眼前的突发疫情。但是病毒特别是新冠病毒这种RNA病毒，其在传播过程中基因组经历着持续的遗传突变，而一般用于制备疫苗引发机体免疫效应的病毒表面蛋白往往突变最为频繁，这也是病毒能够完成跨物种传播的原因之一。

    相比于表面的结构蛋白，主蛋白酶和RNA聚合酶等负责病毒复制的非结构蛋白往往具有较为稳定的遗传特性，针对这些蛋白质药靶的药物开发将有可能获得能够抗击不同冠状病毒毒株甚至不同病毒的广谱抗病毒药物。所以说对于病毒的防治，除了有效的检测手段和疫苗，小分子抗病毒药物也是至关重要的一个方面，三者之间有着重要的相互补充和支撑意义。

    饶子和强调说，另外一个值得注意的方面，结构生物学近些年获得了长足的发展，我们近期正在开展的新冠病毒与中和性抗体复合物结构和中和机制相关研究，也将为疫苗关键抗原关键表位的确定和新型疫苗的开发提供重要的参考。