金秋九月，一场特别的生日庆典

在北京大学第三医院举行

庆祝十年前

一个与众不同的生命

全球首例经MALBAC基因组扩增高通量测序

进行单基因遗传病筛查的试管婴儿

在这里诞生

她的到来

不仅为一个小家庭带去了幸福与喜悦

为世界生殖医学发展史矗立起新的里程碑

更标志着我国辅助生殖技术

实现了从跟跑到领跑的跨越

“MALBAC-Baby”十周岁生日与研究团队合影

    北京大学常务副校长、兼任医学部主任、生殖医学专家乔杰院士（左一）；北京大学李兆基讲席教授、北京大学生物医学前沿创新中心创始主任、生物物理化学家谢晓亮院士（中间）

    随着精心制作的成长视频缓缓播放，大家一起见证了生日的主角——“MALBAC- Baby”十年来成长中的点点滴滴。在这位十岁小女孩的生日会上，在座的亲朋好友与老师们为她送上了最真挚、最美好的祝福，其父母也难掩内心的激动与感激之情。    感谢谢晓亮老师团队研发的先进技术（MALBAC），感谢北医三院的医生与科研团队。是你们用精湛的医术和无私的爱心，为我们打开了通往幸福之门。我们将永远铭记这份恩情，并将这份爱与希望传递给更多的人，让大家都能够受益于医学科技的飞速发展。

    九月的北京被接连的秋雨压着寒意渐起，十九号那天却恍然如夏阳光格外灿烂。一场特别的十岁生日会在北京大学第三医院（北医三院）举行，主角是一个可爱活泼、在绘画和运动上展露出天赋的小姑娘。北医三院的辅助生殖举国闻名，为不孕不育的家庭送去新生命已不足为奇。然而十年前，女婴的第一声啼哭在全球生殖医学史上意义非凡。一位从小患有严重单基因遗传疾病的父亲和一位高龄的母亲，这个家庭因为MALBAC技术的出现而命运逆转，如愿拥有了一个健康的孩子。中国第一例“试管婴儿”晚了世界十年，第一例“MALBAC-Baby”却把中国拉到了世界最前列。
 

    十年后的今天再次回望，仍能感受到MALBAC带来的技术革命浪潮的冲击，感受到这项颠覆式创新技术创造的生命奇迹。

    故事要从2010年底说起。著名生物物理化学家、时任哈佛大学Mallinckrodt讲席教授的谢晓亮在母校北京大学的支持下，联合北京大学苏晓东、黄岩谊两位教授创建“生物动态光学成像心”（Biodynamic Optical Imaging Center, 简称BIOPIC），后更名为“生物医学前沿创新中心”（Biomedical Pioneering Innovation Center，简称仍为BIOPIC）。历经一年多的筹备，这个旨在推动多学科交叉合作，以技术驱动生命医学发展的新型科研机构于12月正式成立。此后，出任中心主任的谢晓亮开始于北大与哈佛之间频繁往返，将全球最尖端的科技理念与经验带回祖国。时逢新一代测序仪的技术革命，DNA测序费用大幅下降，展现出个体化医疗的广泛应用前景。BIOPIC的研究重心开始转向基因组学。在剑桥大学做博士后时，汤富酬首创了单细胞转录组测序技术，他成为中心第一位从海外引进的青年人才。 

2010年BIOPIC成立仪式

   当时谢晓亮的研究团队在哈佛开展基因组学的前沿研究。他与组里的博士后宗诚航和博士生陆思嘉发明了一种全新的单细胞基因扩增技术——MALBAC，即多重退火环状循环扩增法[1]。这种技术巧妙地利用了准线性扩增原理，只需要一个单细胞就能完成高精度、高覆盖度的全基因组测序。利用该技术，他们尝试对人类单倍体的生殖细胞样品进行单细胞基因组测序和分析。最初的样品来自一位教授，他的学生比导师本人更关心导师精子的健康。通过与BIOPIC当时的研究员李瑞强合作，研究团队发现，同正常男性一样，样品中绝大部分精子的基因组完全正常，只有不到5%的精子细胞出现了整条染色体缺失或者拷贝数增多的情况。研究[2]要想继续推进，还需要一份精子活力报告。听闻此事后，汤富酬带着谢晓亮去北医三院找乔杰帮忙。汤富酬回国后一直与乔杰团队合作，研究人类早期胚胎单细胞转录组。乔杰是我国著名的生殖医学专家。多年来，她一直从事妇产科及生殖健康相关的临床与基础研究，从遗传学、表观遗传学角度对人类早期胚胎发育机制进行了深入的研究，将基础研究成果成功应用于临床上胚胎植入前遗传学诊断；揭示疑难不孕症发病机制，优化辅助生殖技术方法，提高疑难不孕患者治疗的成功率。了解到MALBAC技术后，乔杰笑着说：“你可别光研究精子，一定也要研究卵子，因为研究女性要比研究男性有意思得多（意指卵细胞的发育过程要比精子的发育过程更加复杂有趣）。”原是为一份报告而去的谢晓亮收获了两位盟友。有了汤富酬和乔杰团队的加入，谢晓亮团队发明的MALBAC 技术从实验室快速走向临床。2013年底，三人的合作成果在《细胞》杂志上发表[3]，第一次显示了MALBAC技术在试管婴儿临床应用的可能性。 

   2013年初，一封来自北京的求助信引起了谢晓亮的注意。来信人患有遗传性多发性外生性骨疣（HME），从小由于软骨瘤增生每隔三五年就要做一次切除手术，痛苦不堪。病因在于他的EST1基因通过父系遗传存在一个单碱基突变。而他的妻子已经36岁了，虽然基因组正常，但卵细胞染色体拷贝数异变的几率较高。为了生下一个健康的孩子，夫妻俩查阅了无数资料，在国内外遍访名医，即便四处碰壁却仍不放弃希望。MALBAC技术问世后他们闻讯赶来，希望这项最先进的胚胎基因诊断技术能帮助他们家庭圆梦。这对夫妇成为临床试验1号病例家庭。亿康基因的陆思嘉团队也加入到这个项目，与谢晓亮、汤富酬、乔杰的团队合作将新一代测序仪和精准单细胞基因组扩增技术应用于试管婴儿植入前胚胎筛查，开发出能够同时进行致病基因位点检测、非整倍性检测以及连锁分析的“三重诊断”MARSALA技术。2014年9月19日，世界首例经MALBAC基因组扩增高通量测序进行单基因遗传病筛查的试管婴儿顺利诞生[4]。

   “MALBAC-Baby”在胎儿期B超图

2014年9月19日，世界首例“MALBAC-Baby”诞生

谢晓亮（左一），乔杰（左二），汤富酬（右一）

庆祝“MALBAC-Baby”十周岁生日留念

    2014年MALBAC-Baby的出生，标志着北医三院生殖医学科PGT-M从“零”到“一”的突破，是基础科研和临床应用相结合的完美典范。十年来，北医三院生殖医学科PGT-M项目已收入组1800个家系，涉及近700种遗传病，其中420余对夫妻拥有了健康后代，已建立了成熟、完整的从入组前基因变异评估→预实验→胚胎检测→产前诊断→出生后随访的全流程体系。在不断提高自身技术水平、完善临床服务体系的同时，生殖医学科联合企业实现技术转化，推广MARSALA技术应用。

    2016年，谢晓亮、陆思嘉师徒二人与两位医生联手，成功对人工授精植入前胚胎进行了无创染色体拷贝数异常的筛查，这是基于MALBAC技术对单个胚胎释放到培养液中的痕量游离DNA的灵敏检测[5]。2019年谢晓亮、陆思嘉又与哈佛医学院的Catherine Racowsky教授合作，验证了该方法的安全性、准确性和适用性[6]。2021年通过对194例体外培养胚胎的培养液进行微量DNA甲基化组测序，汤富酬与乔杰团队鉴定出培养液中游离DNA的准确细胞来源，为无创植入前胚胎非整倍体遗传学检测提供新助力[7]。最近谢晓亮、BIOPIC 研究员葛颢又和陆思嘉、乔杰一起成功实现了培养液中的无创单基因遗传病的检测。

    迄今为止，MARSALA技术作为产学研医结合的典范，已推广到全球110余家单位，阻断了1200多种致病基因的代际传递，累计检测超过1.2万个家庭，帮助约6000个有遗传病的家庭实现了生育健康宝宝的愿望。

    十年时光荏苒，曾经那个见人就咧嘴笑的初生婴儿，如今已长成聪明伶俐、活泼好动的小女孩。在生日会上，当年共创奇迹的科研团队和医护人员跟小寿星和她的父母一起回顾了那段非凡的历程，给孩子送上了最诚挚美好的祝福。

研究团队及亲朋好友对“MALBAC-Baby”的祝福诗词：秋雅 庆生辰

    乔杰说道：“在这硕果累累的季节里，我们庆祝的不仅是一个孩子的茁壮成长，更是医学智慧与人类情感交织共融的美好篇章。感谢孩子父母的坚持与努力，你们的理解与信任，勇气和担当，加速了我们迈向临床成功应用的脚步，也由此促进了技术推广和整个行业的快速发展。”

    汤富酬期望小朋友在以后的学习生活中能够践行科学精神，快乐成长。在他看来，MALBAC技术是单细胞测序领域的一个里程碑，它在试管婴儿上的临床应用创造了中国速度的奇迹——从2012年年底MALBAC技术的发表到2014年9月第一例“MALBAC-Baby”的出生只用了不到两年的时间，而且MALBAC技术和后续的MARSALA技术一箭双雕，同时解决了单基因遗传疾病和染色体异常疾病两大问题。

    谢晓亮看到孩子健康成长深感欣慰。“‘MALBAC-Baby’已成为精准医学的成功范例，”他说道，“高通量DNA测序技术的革命为生物医学发展带来了新的机遇。我庆幸自己赶上了这场技术革命的红利，第一次尝试将单细胞扩增技术应用于生殖医学临床，就取得了世界领先的成果。”正是受此鼓舞，2018年谢晓亮作出了全职回国的决定。BIOPIC正式更名为“生物医学前沿创新中心”。他坚信在北大，在BIOPIC可以做出世界领先的工作，造福人类是身为科学家的使命，也是最大的幸福和满足。

    正如十岁孩童的人生之路光明璀璨，北京大学将继续在前沿技术驱动生命科学的探索中砥砺前行，致力于服务国计民生，未来可期，前景辉煌！

    BIOPIC

    生物医学前沿创新中心（Biomedical Pioneering Innovation Center, BIOPIC），原名生物动态光学成像中心，是北京大学于2010年成立的独立实体研究机构，由国际著名生物物理化学家谢晓亮院士联合苏晓东、黄岩谊两位教授创建，现任主任为张泽民院士。作为一个以高精尖技术驱动为核心的多学科交叉生命科学研究中心，依托北大学科交叉的雄厚实力及北大医学部的资源优势，BIOPIC通过自主研发颠覆性新技术衔接基础科学突破与生物医学应用，聚焦生殖健康、新冠病毒抗体及疫苗研发、基因编辑、人工智能、癌症诊断等科研战略高地，产出多项突破性的国际一流成果，如MALBAC婴儿、单细胞基因组甲基化测序、全基因组范围CRISPR 基因筛查、国产新型荧光产生DNA测序仪、单碱基编辑技术LEAPER、肿瘤微环境的免疫研究、广谱新冠中和抗体药物、成功预测新冠流行变异株、高性能蛋白质结构预测方法。中心共孕育出7家高新生物技术企业，成功打造产学研一体化模式。

    北医三院生殖医学中心

    北医三院生殖医学中心是中国内地第一例试管婴儿诞生地，集医、教、研为一体，是世界上诊疗规模最大、技术最全面的生殖健康研究中心，围绕生殖内分泌和不孕症疾病的临床诊疗及其临床应用型基础研究进行了大量系统的工作，是国内首批生殖医学临床培训基地，先后诞生了我国大陆首例和第二例试管婴儿、首例赠卵试管婴儿、首例冻融胚胎试管婴儿及世界第二例、国内首例“三冻”试管婴儿等。团队不仅成功应用了MARSALA技术，为单基因病胚胎着床前遗传学检测树立了新的标杆；还不断拓展创新，开发了多项个性化精准诊断技术，为更多遗传性疾病高风险家庭带来了福音。2019年，随着“分子遗传中心”的正式成立，北医三院在生殖医学领域的服务范围更加广泛、专业水平更加精湛，为降低出生缺陷率、提高人口素质作出了积极贡献。

    参考文献

    [1] Zong, C.; Lu, S.; Chapman, A.R.; Xie, X.S. Genome-Wide Detection of Single-Nucleotide and Copy-Number Variations of a Single Human Cell. Science 2012, 338(6114), 1622-1626 DOI: 10.1126/science.1229164

    [2] Lu, S.; Zong, C.; Fan, W.; Yang, M.; Li, J.; Chapman, A.R.; Zhu, P.; Hu, X.; Xu, L.; Yan, L.; Bai, F.; Qiao, J.; Tang, F.; Li, R.; Xie, X.S. Probing Meiotic Recombination and Aneuploidy of Single Sperm Cells by Whole-Genome Sequencing. Science 2012, 338(6114), 1627-1630 DOI: 10.1126/science.1229112

    [3] Hou, Y.; Fan, W.; Yan, L.; Li, R.; Lian, Y.; Huang, J.; Li, J.; Xu, L.; Tang, F.; Xie, X.S.; Qiao, J. Genome Analyses of Single Human Oocytes. Cell 2013, 155(7), 1492-1506 DOI: 10.1016/j.cell.2013.11.040

    [4] Yan, L.; Huang, L.; Xu, L.; Huang, J.; Ma, F.; Zhu, X.; Tang, Y.; Liu, M.; Lian, Y.; Liu, P.; Li, R.; Lu, S.; Tang, F.; Qiao, J.; Xie, X.S. Live births after simultaneous avoidance of monogenic diseases and chromosome abnormality by next-generation sequencing with linkage analyses. Proc Natl Acad Sci USA 2015, 112(52), 15964-15969 DOI: 10.1073/pnas.1523297113

    [5] Xu, J.; Fang, R.; Chen, L.; Chen, D.; Xiao, J.; Yang, W.; Wang, H.; Song, X.; Ma, T.; Bo, S.; Shi, C.; Ren, J.; Huang, L.; Cai, L.; Yao, B.; Xie, X.; Lu, S. Noninvasive chromosome screening of human embryos by genome sequencing of embryo culture medium for in vitro fertilization. Proc Natl Acad Sci USA 2016, 113(42), 11907-11912 DOI: 10.1073/pnas.1613294113

    [6] Huang L, Bogale B, Tang Y, Lu S, Xie XS, Racowsky C. Noninvasive preimplantation genetic testing for aneuploidy in spent medium may be more reliable than trophectoderm biopsy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jul 9;116(28):14105-14112. doi: 10.1073/pnas.1907472116. Epub 2019 Jun 24. PMID: 31235575; PMCID: PMC6628824.

    [7] Chen Y, Gao Y, Jia J, Chang L, Liu P, Qiao J, Tang F, Wen L, Huang J. DNA methylome reveals cellular origin of cell-free DNA in spent medium of human preimplantation embryos. J Clin Invest. 2021 Jun 15;131(12):e146051. doi: 10.1172/JCI146051. PMID: 34128477; PMCID: PMC8203451.

来源 | 北京大学融媒体中心、北京大学医学部、北京大学第三医院、北京大学生物医学前沿创新中心

图片｜北京大学第三医院、生物医学前沿创新中心

排版 | 卫雅伦

责编 | 陈蕾