慢性乙型肝炎(CHB)的最佳治疗终点是血清学乙肝表面抗原(HBsAg)清除。与那些仍保持HBsAg阳性的CHB患者相比，HBsAg的血清学清除与良好的长期预后相关，可降低肝细胞癌(HCC)、肝移植(LT)和肝病相关死亡的风险，然而，越来越多的证据表明，即使是获得了HBsAg血清学清除的慢性HBV感染者，也有发生HCC的风险，其HCC的年发病率在0.3%-1.5%之间。近日，北京大学医学部庄辉院士分享了《慢性乙肝患者HBsAg清除后HCC监测》的精彩报告。特将精华部分整理成文，以飨读者 。
HBV感染人群中，随时间延长，HBsAg自发清除者增多；扩大治疗可使更多CHB获得HBsAg清除；由于现有抗病毒药物治疗策略的优化，如对核苷(酸)类似物经治的CHB优势人群联合Peg-IFN治疗，可提高功能性治愈率；随着功能性治愈的新药上市，HBsAg清除患者还会增加[1, 2]。但这部分HBsAg清除的慢性HBV感染者仍有发生HCC风险。目前各国指南对CHB患者HBsAg清除后HCC监测均无任何建议。
一
HBsAg清除后HCC累积发病率下降，但仍有发生HCC风险
如表1所示，多项系统综述或荟萃分析表明，慢性HBV感染者经抗病毒治疗或自发清除HBsAg(伴或不伴抗-HBs阳转)后，仍可发生HCC[3-5]。
中国香港一项研究[6]随访了20 263 例ETV或TDF治疗的CHB患者4.8年，HBsAg清除者HCC累积发病率为0.5%，显著低于HBsAg阳性但完全病毒学应答的CHB患者(3.5%)。由于各家报道的研究对象不同、随访期限不一，报告的HCC发病率差异较大，HBsAg清除后患者的HCC年发病率为0.38%~1.5%(表2)。
表1 HBsAg清除后HCC发生率
表2 CHB患者HBsAg清除后仍可发生HCC，年发病率为0.38%~1.5%
HBsAg清除时，有肝硬化患者的HCC年发病率显著高于无肝硬化患者(1.5%：0.2%)。有研究显示[7]，对HBsAg清除的CHB患者进行HCC监测，可提高患者的生存率，且HCC监测符合成本效益(图1)。
图1. HCC监测组与不监测组CHB患者的生存率比较
二
影响HBsAg清除者发生HCC的主要危险因素
一项荟萃分析[8]纳入了28项研究，共计34 952例HBsAg血清学清除的CHB患者，研究显示，CHB患者HBsAg血清学清除后发生HCC的主要危险因素为肝硬化、HBsAg清除时年龄＞45岁或50岁、HCC家族史、男性。
韩国一项研究[9]对831例HBsAg清除的CHB患者随访15年，并对其发生HCC的危险因素进行多因素分析，研究显示：中度以上饮酒、肝硬化、HCC家族史、HBsAg清除时年龄较大等因素可增加HCC发生的风险。
1. 饮酒
我国人群饮酒情况如表3所示。中度以上饮酒的CHB患者于HBsAg清除后，其HCC累积发生率显著高于不饮酒至中度饮酒者[10](图2)。
表3. 以人群为基础的调查：我国人群饮酒情况
图2. 中度以上饮酒增加CHB患者于HBsAg清除后发生HCC的风险
2. 肝硬化
一项系统综述[4]纳入了28篇研究，包括105 411例CHB患者，研究显示，HBsAg清除时，有肝硬化的CHB患者发生HCC的相对危险性(RR)较无肝硬化患者高6.43倍。Kim等[11]回顾性调查了829例HBsAg清除患者，随访3464人年，用Kaplan-Meier法估计，HBsAg清除时，有肝硬化患者的HCC累积发生率较无肝硬化患者显著升高(图3)。
图3. HBsAg清除时有肝硬化患者的HCC累积发生率高
3. HCC家族史
有研究显示[10]，有HCC家族史的CHB患者于HBsAg清除后，其HCC累累积发生率显著高于无家族史患者(图4)。
图4. 有HCC家族史CHB患者于HBsAg清除后HCC累积发生率高于无家族史者
4. 性别
Kuang等[4]将28项研究纳入荟萃分析，8904例HBsAg血清学清除的CHB患者，中位随访时间19.6~336个月，结果显示，男性患者发生HCC的RR较女性患者高2.72倍。Yip等[6]的研究也发现，男性CHB患者于HBsAg清除后，其HCC发生率高于女性(图5)。
图5. 男性CHB患者于HBsAg清除后HCC发生率高于女性患者
5. HBsAg清除时年龄
Kuang等[4]的荟萃分析显示，HBsAg清除时年龄大于50岁患者发生HCC的RR较小于50岁患者高3.71倍。Yang等[10]的研究也显示，CHB患者HBsAg清除时年龄越大，HCC累积发病率越高(图6)。
图6. HBsAg清除时年龄越大，HCC累积发病率越高
6. 糖尿病
糖尿病是HBsAg清除后发生HCC的独立危险因素，控制血糖可减少HCC风险。有糖尿病患者于HBsAg清除后，其HCC累积发生率高于无糖尿病患者[6](图7)。中国台湾一项研究[12]对2966例有糖尿病CHB与其配对的无糖尿病CHB比较，前者发生HCC、HCC死亡和非HCC死亡的风险高于后者。
图7. 糖尿病是HBsAg清除后HCC发生的危险因素
三
预测HBsAg清除后发生HCC风险模型
韩国对831例HBsAg清除的CHB患者随访15年 ，建立了预测HCC风险模型。总体而言，在4644人年(0.86%/年)的随访期间，40例患者(4.8%)在HBsAg清除后发生HCC。
HBsAg清除时的年龄、肝硬化、HCC家族史和中度以上饮酒是HCC的独立预测因素，因此，将这4个独立变量用于建立预测模型，根据每个独立变量对HCC发生的作用进行评分，低风险为0~1分；中风险为2~3分；高风险为4~8分(图8)[10]。基于年龄、肝硬化、HCC家族史和饮酒的预测模型能对CHB患者于HBsAg清除后发生HCC的风险进行评估，并可为HCC监测和管理决策提供参考。
图8. 韩国研究建立的HBsAg清除后发生HCC风险模型
四
小 结
1. HBsAg清除后，发生HCC的风险显著下降，年发生率为0.38%~1.5%，对此类患者仍需进行HCC监测。
2. HBsAg清除后，发生HCC的主要危险因素为肝硬化、HCC家族史、男性、HBsAg清除时年龄和糖尿病等。
3. 建立新的用于预测CHB患者于HBsAg清除后发生HCC风险模型，有助于对此类患者的HCC监测，可提高HCC早诊断和早治疗，提高存活率，降低死亡率。
【参考文献】
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（来源：肝胆相照平台）
