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庄辉院士:慢性乙肝患者HBsAg清除后HCC监测

2024-08-22   国际肝病   阅读量:291

    慢性乙型肝炎(CHB)的最佳治疗终点是血清学乙肝表面抗原(HBsAg)清除。与那些仍保持HBsAg阳性的CHB患者相比,HBsAg的血清学清除与良好的长期预后相关,可降低肝细胞癌(HCC)、肝移植(LT)和肝病相关死亡的风险,然而,越来越多的证据表明,即使是获得了HBsAg血清学清除的慢性HBV感染者,也有发生HCC的风险,其HCC的年发病率在0.3%-1.5%之间。近日,北京大学医学部庄辉院士分享了《慢性乙肝患者HBsAg清除后HCC监测》的精彩报告。特将精华部分整理成文,以飨读者 。

    HBV感染人群中,随时间延长,HBsAg自发清除者增多;扩大治疗可使更多CHB获得HBsAg清除;由于现有抗病毒药物治疗策略的优化,如对核苷(酸)类似物经治的CHB优势人群联合Peg-IFN治疗,可提高功能性治愈率;随着功能性治愈的新药上市,HBsAg清除患者还会增加[1, 2]。但这部分HBsAg清除的慢性HBV感染者仍有发生HCC风险。目前各国指南对CHB患者HBsAg清除后HCC监测均无任何建议。

HBsAg清除后HCC累积发病率下降,但仍有发生HCC风险

    如表1所示,多项系统综述或荟萃分析表明,慢性HBV感染者经抗病毒治疗或自发清除HBsAg(伴或不伴抗-HBs阳转)后,仍可发生HCC[3-5]。

    中国香港一项研究[6]随访了20 263 例ETV或TDF治疗的CHB患者4.8年,HBsAg清除者HCC累积发病率为0.5%,显著低于HBsAg阳性但完全病毒学应答的CHB患者(3.5%)。由于各家报道的研究对象不同、随访期限不一,报告的HCC发病率差异较大,HBsAg清除后患者的HCC年发病率为0.38%~1.5%(表2)。

表1  HBsAg清除后HCC发生率

表2  CHB患者HBsAg清除后仍可发生HCC,年发病率为0.38%~1.5%

    HBsAg清除时,有肝硬化患者的HCC年发病率显著高于无肝硬化患者(1.5%:0.2%)。有研究显示[7],对HBsAg清除的CHB患者进行HCC监测,可提高患者的生存率,且HCC监测符合成本效益(图1)。

图1. HCC监测组与不监测组CHB患者的生存率比较

影响HBsAg清除者发生HCC的主要危险因素


    一项荟萃分析[8]纳入了28项研究,共计34 952例HBsAg血清学清除的CHB患者,研究显示,CHB患者HBsAg血清学清除后发生HCC的主要危险因素为肝硬化、HBsAg清除时年龄>45岁或50岁、HCC家族史、男性。

    韩国一项研究[9]对831例HBsAg清除的CHB患者随访15年,并对其发生HCC的危险因素进行多因素分析,研究显示:中度以上饮酒、肝硬化、HCC家族史、HBsAg清除时年龄较大等因素可增加HCC发生的风险。

    1. 饮酒

    我国人群饮酒情况如表3所示。中度以上饮酒的CHB患者于HBsAg清除后,其HCC累积发生率显著高于不饮酒至中度饮酒者[10](图2)。

表3. 以人群为基础的调查:我国人群饮酒情况

图2. 中度以上饮酒增加CHB患者于HBsAg清除后发生HCC的风险

    2. 肝硬化

    一项系统综述[4]纳入了28篇研究,包括105 411例CHB患者,研究显示,HBsAg清除时,有肝硬化的CHB患者发生HCC的相对危险性(RR)较无肝硬化患者高6.43倍。Kim等[11]回顾性调查了829例HBsAg清除患者,随访3464人年,用Kaplan-Meier法估计,HBsAg清除时,有肝硬化患者的HCC累积发生率较无肝硬化患者显著升高(图3)。

图3. HBsAg清除时有肝硬化患者的HCC累积发生率高

    3. HCC家族史

    有研究显示[10],有HCC家族史的CHB患者于HBsAg清除后,其HCC累累积发生率显著高于无家族史患者(图4)。

图4. 有HCC家族史CHB患者于HBsAg清除后HCC累积发生率高于无家族史者

    4. 性别

    Kuang等[4]将28项研究纳入荟萃分析,8904例HBsAg血清学清除的CHB患者,中位随访时间19.6~336个月,结果显示,男性患者发生HCC的RR较女性患者高2.72倍。Yip等[6]的研究也发现,男性CHB患者于HBsAg清除后,其HCC发生率高于女性(图5)。

图5. 男性CHB患者于HBsAg清除后HCC发生率高于女性患者

    5. HBsAg清除时年龄

    Kuang等[4]的荟萃分析显示,HBsAg清除时年龄大于50岁患者发生HCC的RR较小于50岁患者高3.71倍。Yang等[10]的研究也显示,CHB患者HBsAg清除时年龄越大,HCC累积发病率越高(图6)。

图6. HBsAg清除时年龄越大,HCC累积发病率越高

    6. 糖尿病

    糖尿病是HBsAg清除后发生HCC的独立危险因素,控制血糖可减少HCC风险。有糖尿病患者于HBsAg清除后,其HCC累积发生率高于无糖尿病患者[6](图7)。中国台湾一项研究[12]对2966例有糖尿病CHB与其配对的无糖尿病CHB比较,前者发生HCC、HCC死亡和非HCC死亡的风险高于后者。

图7. 糖尿病是HBsAg清除后HCC发生的危险因素

预测HBsAg清除后发生HCC风险模型

    韩国对831例HBsAg清除的CHB患者随访15年 ,建立了预测HCC风险模型。总体而言,在4644人年(0.86%/年)的随访期间,40例患者(4.8%)在HBsAg清除后发生HCC。

    HBsAg清除时的年龄、肝硬化、HCC家族史和中度以上饮酒是HCC的独立预测因素,因此,将这4个独立变量用于建立预测模型,根据每个独立变量对HCC发生的作用进行评分,低风险为0~1分;中风险为2~3分;高风险为4~8分(图8)[10]。基于年龄、肝硬化、HCC家族史和饮酒的预测模型能对CHB患者于HBsAg清除后发生HCC的风险进行评估,并可为HCC监测和管理决策提供参考。

图8. 韩国研究建立的HBsAg清除后发生HCC风险模型

小 结

    1. HBsAg清除后,发生HCC的风险显著下降,年发生率为0.38%~1.5%,对此类患者仍需进行HCC监测。


    2. HBsAg清除后,发生HCC的主要危险因素为肝硬化、HCC家族史、男性、HBsAg清除时年龄和糖尿病等。


    3. 建立新的用于预测CHB患者于HBsAg清除后发生HCC风险模型,有助于对此类患者的HCC监测,可提高HCC早诊断和早治疗,提高存活率,降低死亡率。

【参考文献】

    [1] Yeo YH, Ho HJ, Yang HI,  et al. Factors associated with rates of HBsAg seroclearance in adults with chronic HBV infection: A systematic review and Meta-analysis. Gastroenterology, 2019, 156(3):635-646 e639.

    [2] Yuen MF, Lim SG, Plesniak R, et al. Efficacy and safety of Bepirovirsen in chronic hepatitis B infection. N Engl J Med, 2022, 387(21):1957-1968.

    [3] Anderson RT, Choi HSJ, Lenz O, et al. Association between seroclearance of hepatitis B surface antigen and long-term clinical outcomes of patients with chronic hepatitis B virus infection: Systematic review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021, 19(3):463-472.

    [4] Kuang XJ, Jia RR, Huo RR, et al. Systematic review of risk factors of hepatocellular carcinoma after hepatitis B surface antigen seroclearance. J Viral Hepat, 2018, 25(9):1026-1037.

    [5] Song A, Wang X, Lu J, et al. Durability of hepatitis B surface antigen seroclearance and subsequent risk for hepatocellular carcinoma: A meta-analysis. J Viral Hepat, 2021, 28(4):601-612.

    [6] Yip TC, Wong GL, Chan HL, et al. HBsAg seroclearance further reduces hepatocellular carcinoma risk after complete viral suppression with nucleos(t)ide analogues. J Hepatol, 2019, 70(3):361-370.

    [7] Wong GL, Wong VW, Tan GM, et al. Surveillance programme for hepatocellular carcinoma improves the survival of patients with chronic viral hepatitis. Liver Int, 2008, 28(1):79-87.

    [8] Liu F, Wang XW, Chen L, et al. Systematic review with meta-analysis: development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients with hepatitis B surface antigen seroclearance. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43(12):1253-1261.

    [9] Cheuk-Fung Yip T, Wong WSV, et al. Effects of diabetes and glycemic control on risk of hepatocellular carcinoma after seroclearance of hepatitis B surface antigen. Clin Gastroenterol Hepatol, 2018, 16(5):765-773 e762.

    [10] Yang H, Bae SH, Nam H, et al. A risk prediction model for hepatocellular carcinoma after hepatitis B surface antigen seroclearance.J Hepatol, 2022, 77(3):632-641.

    [11] Kim GA, Lee HC, Kim MJ, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma after HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients: a need for surveillance. J Hepatol, 2015, 62(5):1092-1099.

    [12] Shyu YC, Huang TS, Chien CH, et al. Diabetes poses a higher risk of hepatocellular carcinoma and mortality in patients with chronic hepatitis B: A population-based cohort study. J Viral Hepat, 2019, 26(6):718-726.

(来源:肝胆相照平台)

庄辉
中国工程院院士
流行病学、微生物学专家