水积春塘晚，阴交夏木繁。初夏时节，由国际生殖遗传学会（International Society of Reproductive Genetics，ISRG）、中国中西医结合学会、浙江省中西医结合学会联合主办，浙江大学医学院、浙江大学医学院附属妇产科医院、复旦大学附属妇产科医院承办的“2024国际生殖遗传大会”定于5月31日-6月2日在杭州隆重召开！
盛会来临之际，浙江大学医学院院长、大会主席黄荷凤院士接受媒体专访，为我们介绍本次大会的亮点信息，分享团队基于配子源性疾病理论取得的重要研究成果，分析无创产前筛查技术的发展现状，同时对PGT技术未来的发展进行展望。
黄荷凤
浙江大学
此次大会主题为“遗传与生殖健康，共促人类发展”，作为大会主席，请您谈谈此次大会的主题有哪些深层含义？大会的组织设计有哪些特殊之处和亮点？
黄荷凤院士
人口健康是一个永恒的话题。近年来，我们在关心人口数量的同时也关心着人口的质量。人口质量可能受两个方面影响，其中一个方面就是生殖遗传。遗传病是出生缺陷非常重要的组成部分，传统意义的遗传病包括染色体疾病和基因疾病两个部分，这些是可防可治的。由于现在新技术以及新防控体系的建立，使我们在遗传疾病防治上有很多的主动性，即可以利用目前科学技术的发展对遗传病进行逐级防控，这方面是此次大会一个非常重要的议题。关于这个议题，我们会分享一些新兴的诊断技术以及综合性防控体系的建立，这是此次大会的一个亮点。
第二个亮点是一个新的观念——多基因疾病，其代表性疾病是慢病。目前每年去世的人群中，尤其是在发达国家，大约80%~90%的死因都是慢病。慢病大家都比较了解，比如以糖尿病为代表的代谢性疾病；以高血压、冠心病、猝死为代表的心血管疾病；第三类是呼吸系统疾病，如慢阻肺；第四大类的是肿瘤，这些都是多基因病。既往慢病的防控是非常困难的，但是现在我们可以从生殖遗传的角度入手，将其作为多基因疾病进行防控。在此次大会上会有一些相关的新观念提出，同时分享一些新技术。当然，由于多基因疾病是一个新观念，目前在其防控方面可能是以基础理论、机制研究为主，但根据发病机制也已经研发出了一些新的技术。
总的来说，生殖遗传除了防止出生缺陷的发生，另一个方面就是针对成人在整个生命过程中可能会患的慢性疾病进行预防性治疗（包括预防性手术）。所以此次会议就是我们有两大方面亮点：传统的生殖医学，以及从生命源头来研究人类疾病或者健康这一新兴观念的相关内容。
浙江大学
您开创性提出的配子源性疾病理论将遗传病的研究关卡提前到配子阶段，并且与国际学者合作了健康生命轨迹研究计划，请您为大家分享一下团队在这一理论指导下取得了哪些重要研究成果？对临床有怎样的指导意义？
黄荷凤院士
这个理论跟我上面介绍第二部分内容——多基因疾病有关，主要强调从源头来防控人类慢性疾病的发生。配子源性疾病理论的提出源于“巴克学说”，即胎儿源性成人疾病理论（发育源性疾病理论），我们又叫它DOHaD理论。基于该理论，我们在研究通过辅助生殖出生的子代的健康时发现，不仅是胎儿，而是在生命的更早期，即着床前胚胎时期，甚至精子或卵子时期，个体健康情况也会决定下一代一生的健康。所以我们认为应该把胎儿源性疾病理论前移为配子源性疾病理论。
我们团队提出的这个理论后来也在世界上被广泛采纳和应用，英国妇产科皇家学会鉴于我在配子源性疾病理论研究方面的贡献，授予我英国皇家妇产科学会荣誉院士。WHO借鉴该理论，在世界范围设立了健康生命轨迹计划，由中国、加拿大、印度及南非四个国家共同参与。该项目由WHO监管，实施一项全新的肥胖预防干预措施，以期从孕前或早孕期开始随访至儿童5岁时，与标准人群相比能安全有效地降低研究儿童的超重和肥胖的发生风险。儿童肥胖会增加成人后代谢性疾病、心血管疾病、肿瘤、精神神经性疾病等的发生风险。保障儿童生命早期的健康从源头开始，即从保障精子卵子的健康开始。
此外，最近我们团队有一项比较被认可的一个研究：糖尿病女性在孕前每个月都有一颗卵母细胞成熟并排出，这颗在高糖环境下生长发育的卵母细胞和一个正常精子受精形成的胚胎，会把高糖对卵母细胞的损伤这一系列表观遗传机制传递至早期胚胎、胎儿直至出生以后，从而导致成年后患糖尿病。我们的研究证实了这一机制，研究成果于2022年发表在Nature杂志上。这个研究为配子源性疾病理论提供了很好的实验室理论支撑。
基于该理论，我们认为慢病的防控要前移到生命的早期，即卵母细胞及精子的发育过程中，这跟以前的胎儿源性疾病理论有所不同。所以目前很多三甲医院妇产科都设立了孕前门诊，指导备孕夫妇的睡眠、生化、压力、体重、营养及运动等，这些都可能影响子代健康。这个理论逐渐被广泛接受，如果大家在孕前都能够关注自己的健康，子代的健康就会有保证。
浙江大学
除了理论学说，您团队在技术方面同样有所突破，今年年初发表的综合性无创产前筛查技术前瞻性结果引发热议，请您拓展谈谈近年来遗传病筛查技术有哪些新进展？还有哪些挑战/难点需要攻克？
黄荷凤院士
遗传病目前还是主要分为染色体病和基因疾病。遗传病的防控是按照WHO的要求进行三级预防。一级预防指的是防止疾病发生，二级预防指早期发现，阻止患儿出生，三级预防指患儿已经出生，则早干预，防止疾病致畸致残。
首先是一级防控，即防止疾病发生，目前已经有很多相关宣教内容被熟知，比如避免接触X光、避免服用致畸药物等。防控技术有孕前筛查，是针对隐性遗传性疾病的。全世界大约有一万多种罕见病，目前我国孕前筛查包含了中国人群好发的一百多种。如果筛查到一对夫妇携带有相同的致病基因，子代就有25%的几率会发病，50%是携带者，还有25%不带致病基因，即完全正常。25%的畸形率是非常高危的。现在可以通过胚胎着床前遗传学诊断（三代试管婴儿）进行筛查，如果查到胚胎携带有双致病基因，则该胚胎不可移植；如果完全不携带致病基因，则优选移植这个胚胎；如果没有完全不携带的，携带一个致病基因但不致病的胚胎也是可用的。另一种防控技术是在怀孕以后进行产前诊断，如果诊断出胎儿携带疾病，要终止妊娠。孕前筛查是主动的，也称积极性优生，而产前诊断是被动的，两种方法都可以，但对于25%遗传度的这类疾病，医生还是希望患者能进行主动防控。
此外，大多数已怀孕妇女，想知道胎儿是否健康，可以通过超声检查、磁共振等来判断，这些手段主要是检测胎儿肝脏、心脏等形态结构上是否异常。但还有一种情况是胎儿形态学无异常，通过影像学检查无法观察到，比如癫痫、低智等。针对这些情况，早期临床上是通过抽孕妇的血液，根据其中雌激素水平、HCG水平或或胎儿分泌的AFP等生化指标来计算胎儿的畸形率大致是多少。现在我们可以直接抽取孕妇血液进行染色体筛查。需要注意的是，这种方法只是一种筛查技术，结果只是怀疑异常，最后胎儿是否真的异常而需要终止妊娠，还需要通过羊水穿刺来确诊。羊水的细胞是来自于胎儿本身，因此准确性非常高。
对于染色体微缺失、微重复以及新发突变，我们团队研发出了一种新的检测方法——基于协同等位基因靶向负极测序的游离DNA检测技术。我们每个人都会发生基因突变，突变其实是有益的，没有突变怎么会进化？但如果偶然发生了显性致病基因突变，只要有一条染色体的allel上有一个突变基因就会致病，即显性遗传病。显性遗传病中最需要担心的是胎儿新发突变，尤其是癫痫这种非器质性病变，超声等影像学检查无法检测出，患儿就会出生。
基于协同等位基因靶向负极测序的游离DNA检测技术，就是通过检测孕妇的血液，同时对胎儿染色体非整倍体、染色体微缺失/重复综合征和基因突变（主要针对新发显性突变）进行无创产前检测。早在2019年，我们团队的成员在Nature Medicine上首次报道了基于孕妇外周血胎儿游离核酸的多种单基因疾病的无创产前筛查技术。我们利用该技术，对已经明确诊断的孕妇的回顾性样本进行了验证，结果显示几乎99%都是准确的，研究成果于2022年发表在Cell Discovery上。此后，团队又进行了一项前瞻性、多中心研究，在真实临床场景下对1000多例超声怀疑胎儿结构异常的高风险孕妇进行了全面筛查，将近20%的致病变异被发现，研究结果于今年年初在Nature Medicine上发表。
我们希望把这个技术推广到普筛人群，所以我们设计了一个更大样本的研究，覆盖10万人。虽然项目越大，费用越高，但是我觉得非常值得。如果这项技术在10万人中被验证有用，那么这个技术是可以转化的。如果每个孕妇都愿意做这个检测，且国家能够cover这项技术以减少新发突变，这对人类的发展意义重大。
筛查出异常后还是要通过羊水穿刺来确诊的。既往通过生化指标可能造成很多假阳性结果，现在随着筛查技术越来越精准，产前诊断进行羊水穿刺也越来越少。无创产前诊断（NIPT）技术一开始是针对染色体非整倍体进行检测，后来加入了对微缺失、微重复的检测，即NIPT plus；现在我们新增了对新发基因突变的检测，升级成为NIPT 2.0。这个新技术将会在本次会议上被重点介绍，与国内外专家们共同进行技术讨论，从而提高该技术的敏感性、准确率。
我们前一个多中心研究是在中国进行的，我们接下来可能还会开展一个以中国作为主中心的世界范围的多中心研究，该项目目前招揽了英国、美国、澳大利亚这三个国家，地区有香港。本次会议也会对这个国际合作的多中心研究进行进行讨论和推广。我觉得这个研究意义是非常大的，也是中国作为科技强国的体现。
浙江大学
遗传病的防控除了早期筛查和预防，同样离不开干预和治疗，PGT即是其中一种重要手段。您认为PGT在遗传病精准诊疗中扮演着怎样的角色？PGT技术未来的发展方向是怎样的？
黄荷凤院士
PGT相对来说比较窄，应用的人群也比较少。我觉得非必要的情况下，自然生育是最好的。只是在明确患有遗传病且没有其他办法的情况下，才建议采用PGT进行干预。
PGT技术近期也有一些进展，比如说根据胚胎发育过程当中的甲基化状态进行筛查，这是一个新兴的技术。但是大家要知道，甲基化体现的是一个基因的表达与否以及表达的多少，可以通过DNA甲基化让某个基因不表达或者少表达。我觉得这个方面是刚刚起步，距离真正能在临床上精准应用还有很长的路要走。
此外，AI技术在遗传病防控领域也有所应用，比如染色体筛查。人类有46条染色体，每一条染色体上都有很多的条带，如果条带增宽、减少或者消失，就是染色体异常。每一个条带都可能发生变化，46条染色体的变化仅靠技术人员肉眼辨认工作量是非常大的。所以我们现在引入了AI技术，输入足够多数量的正常染色体样本让它不停学习，最后AI会告诉我们哪条染色体可能是异常的。但是到目前为止，AI在染色体看片方面也没有做到非常精准，因为46条染色体里每一条的变化都不一样，机器目前还无法完全学习。但我们可以利用AI进行初筛，然后用人工再去看这些筛出来的异常染色体。
算力在生命科学，特别是遗传方面，肯定是最有利的。大家知道BRCA1基因是会致癌的，但是致癌率不是100%，有些人携带这个基因但并不生癌。这跟个体的整体基因profile有关系，所以必须通过算力计算出来这个人是否容易患病。怎么算呢？需要有大量的人群，比如说10万个乳腺癌患者和10万个正常对照，检测他们全部基因后进行计算，形成乳腺癌患者和正常人基因的atlas，这被称为基因芯片。基因芯片在人类遗传学上也是非常重要的，但是目前中国的医学芯片是非常少的，几乎可以说是没有。所以我们也想通过本次会议让全世界都能关注到中国的这一块，也呼吁政府能够关心这个领域，把中国人群的基因芯片建立起来。美国、英国等很多国家都有基因芯片，这是要国家支持的。那为什么我们不能直接用国外的基因芯片呢？因为人种不一样，基因也是不一样的。大家知道我为一对有糖尿病遗传史的夫妇进行了辅助生殖治疗，利用基于家系遗传信息的多基因疾病风险评分方法挑选了一个最不容易得糖尿病的胚胎进行移植，这是中国首例PGT-P试管婴儿。由于国人糖尿病参考基因组数据库缺乏，我们团队创新性建立了男方家庭的AI家系，利用了英国生物标本库（UK Biobank）进行测试和验证。当时男方家系中是有7个糖尿病患者，如果只有一个人患病，我们就没法实施这个方案。但是如果中国一个基因bank，我们就可以做这件事了。
