近日，中国证监会公开发行辅导公示披露上海海和药物研究开发有限公司（以下简称“海和药物”）首次公开发行辅导备案报告。海和药物于2023年5月26日同海通证券签署上市辅导协议。这也意味着，在2021年“折戟”科创板后，海和药物再次向A股发起冲击。

图片来源：视觉中国

    界面新闻记者 |李科文

    界面新闻编辑 |谢欣

    近日，中国证监会公开发行辅导公示披露上海海和药物研究开发有限公司（以下简称“海和药物”）首次公开发行辅导备案报告。海和药物于2023年5月26日同海通证券签署上市辅导协议。这也意味着，在2021年“折戟”科创板后，海和药物再次向A股发起冲击。

    在此之前，海和药物曾由国泰君安保荐。2021年9月22日，科创板上市委员会审议以海和药物未能准确披露其对授权引进或合作开发的核心产品是否独立自主进行过实质性改进，对合作方是否构成技术依赖，不符合相关规定为由对海和药物首次公开发行股票并在科创板上市申请予以终止审核。

    在当时，海和药物仍无产品进入商业化阶段，尚未形成产品销售收入。2018年、2019年和2020年，海和药物净利润分别为4.28亿元、-2.93亿元和-7.09亿元。如今两年时间过去，海和药物已有1款产品谷美替尼片（商品名：海益坦)于今年3月获批上市。

    这次重新交卷的海和药物能如愿上市吗？

    海和药物的主营业务是抗肿瘤创新药物发现、开发、生产及商业化。原由上海药物研究所与张江科投于2011年3月合资设立。上海药物研究所于2016年7月通过公开挂牌方式对外转让所持海和药物股权，从而不再持有发行人股权。

    值得注意的是，海和药物的创始人和实际控制人为中国工程院院士丁健，丁健自海和药物成立伊始即担任发行人董事长至今。同期，丁健在上海药物研究所历任所长。2013年12月，丁健卸任上海药物研究所所长职位。此外，丁健还为中国工程院院士。

    因此，海和药物的IPO一直备受业内关注。

    上海药物研究所还是海和药物CRO的供应商。2018年、2019年和2020年，海和药物向上海药物研究所采购CRO服务的金额分别为696.09万元、1253.31万元和1876.48万元。

    除此之外，海和药物与绿谷制药关系也十分紧密。绿谷制药曾经系上海药物研究所参股公司，海和药物与绿谷制药注册地均为中国（上海）自由贸易试验区牛顿路421号。2016年7月至2016年9月，绿谷制药直接持有海和药物5%以上的股份。而丁健在2020年3月之前还是绿谷制药董事。2002年12月，丁健受聘为绿谷制药董事，2020年2月，丁健辞去绿谷制药董事职务。

    实际上，在此之前海和药物是打算被合并于绿谷制药进而推进整体上市。彼时海和药物还称为海和有限。2014年12月，绿谷集团向海和有限彼时股东提出整合绿谷制药（绿谷集团

    持股85%，上海药物研究所持股15%）与海和有限（上海药物研究所持股 50%，泽皙投资持股 50%）后整体上市的方案，各方经商议后签署了《合作框架协议》，拟由绿谷制药通过换股方式吸收合并海和有限，并进而推进整体上市事宜。

    2015年12月，上海药物研究所考虑到海和有限经过几年时间的发展，已成为较成熟的创新药物产业孵化器，具备了独立开展新药临床研究推进工作的能力，选择适时转让股权退出、获得回报。

    2016年3月，在上海药物研究所拟退出海和有限和绿谷制药的背景下，绿谷集团与西藏南江签署协议，拟由双方进一步推进此前已约定的整体上市事宜，并约定由绿谷集团参与竞拍药物所拟通过公开挂牌方式转让海和有限19.5122%股权和绿谷制药15%股权。绿谷集团依据协议安排，于2016年4月竞拍并成功取得海和有限19.5122%股权，于2016 年7月完成该等股权的工商变更程序。

    不过就在这时意外发生。2016年8月，绿谷集团整体资金短缺，取消了此前的整体上市计划并从海和有限股东列表中退出。绿谷集团表示，是希望集中精力于糖药物的研发，继续持有海和有限的股权将增大绿谷集团的现金流压力。在此期间，海和有限还拆借资金5500万元给绿谷制药以缓解压力。

    绿谷药业退出后，海和有限仅剩西藏南江作为股东独立运作。而西藏南江仅有财务背景，无创新药研发经历，对此西藏南江考虑到丁健的科研背景，对丁健给予股权激励（一次性先行转让40%股权和15%~20%期权激励，40%股权解除限售条件及 15%~20%期权可行权条件）。2020年7月丁健向绿谷集团按4000万元标准全额支付。丁健便承接了绿谷集团的海和有限股权转让，是绿谷集团对西藏南江作为的违约补偿，也为西藏南江对丁健的股权激励。

    海和药物现阶段在抗肿瘤领域重点推进的8个化合物中，7个化合物处于临床研究阶段，1个化合物处于临床前研究阶段。海和药物的处理临床阶段的管线分别有适应症为胃癌、乳腺癌的口服紫杉醇RMXA3001；适应症为乳腺癌、鼻咽癌等实体肿瘤（联合PD-1）、小细胞肺癌（联合治疗）的AL3810德立替尼；适应症为具有c-MET改变的晚期非小细胞肺癌、具有的c-MET第14号外显子跳变的晚期非小细胞肺癌、非小细胞肺癌（联合PD-1）和一代或二代EGFR抑制剂疗效失败的、T79M突变阴性且MET扩增的复发性非小细胞肺癌（联合奥希替尼）的SCC244谷美替尼；适应症为糖尿病足溃疡的ON101。

    像治疗肿瘤的HH2710、HH2853、HH30134、hh3806等均处于临床前或刚踏入临床1期阶段。不过，海和药物自成立以来共计19个项目中，除HH3806项目外，均为授权引进或合作研发。

    上交所也一直将关注核心专注于海和药物是否有自我创新能力。在上一次IPO过程中，海和药物也如何自证是否有创新能力上处跌倒。上交所认为海和药物未能准确披露其对授权引进或合作开发的核心产品是否独立自主进行过实质性改进，对合作方是否构成技术依赖。海和药物不符合相关规定为由对海和药物首次公开发行股票并在科创板上市申请予以终止审核。

    海和药物的核心产品是RMX3001口服紫杉醇。目前，国内上市的紫杉醇主要分为3种，分别为注射用紫杉醇（白蛋白结合型）、注射用紫杉醇脂质体和紫杉醇注射液，均为注射剂型。国内尚无口服紫杉醇药物上市。口服是海和药物RMX3001的优势。除海和药物RMX3001之外，国内还有一款来自Athenex（包括其境内合作方）的口服紫杉醇产品在临床阶段。

    据弗若斯特沙利文，中国紫杉醇药物市场增速较快，2024年预计将达到134亿元，2019年至2024年复合年增长率预计为10.2%；预计2030年达到201亿元，2024年至2030年年均复合增长率为7.0%。

    不过，这款产品不是海和药物自己研发的，而是通过其全资子公司诺迈西于2017年9月从韩国大化引进的。2016年9月9日，韩国大化的紫杉醇口服制剂成功获得韩国食品与药品监督局（MFDS）的上市批准，适应症为晚期和转移性或局部复发性胃癌，是全球第一个开发成功并获批上市的口服紫杉醇产品。

    截至2021年，海和药物已将RMX3001口服紫杉醇推进到国内的临床3期。不过需要注意的是，RMX3001在韩国、欧洲的权益不属于海和药物，而且海和药物对RMX3001上市是采取先获得进口注册证再转国产化的注册的策略。海和药物表示，此举是为了加速上市进程，故现阶段系以韩国大化名义递交IND申请，药品上市许可持有人也无法变更为诺迈西。

    但根据协议安排及韩国大化出具的《说明函》，海和药物未来具备RMX3001本地化生产能力后，海和药物将变更为RMX3001的药品注册证书持有人。不过，在国内的相关临床试验是由海和药物推进。海和药物更像是直接将韩国大化的产品直接买来作为己用。

    海和药物的另一项目是AL3810德立替尼。AL3810德立替尼也是由海和药物通过授权许可从Clovis公司引进的。海和药物仅拥有德立替尼在中国境内的独占权益，并于国内开展了多项临床研究；德立替尼在海外的权益属于Clovis，与海和药物无关。

    酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是市场的热门。像此前贝达药业千呼万唤终有两款新药获批上市，其中一款围绕三代EGFR-TKI贝福替尼便也是酪氨酸激酶抑制剂。

    根据对中国市场中上市的TKI药物分析，截至2021年上半年，国内已批准上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂中，涉及VEGFR或FGFR或PDGFR（三者含其一）的TKI有18种，其适应症涵盖多种恶性肿瘤，例如胃癌、非小细胞肺癌肾细胞癌、肝细胞癌、白血病等。其中，针对实体瘤的品种有14种。

    海和药物将德立替尼的适应症定位在胸腺癌、鼻咽癌算是另辟蹊径。不过，对于鼻咽癌和非小细胞肺癌，现阶段国内获批上市的靶向治疗药物较少，对应靶向治疗药物的市场规模较小。

    海和药物第三款核心产品是SCC244谷美替尼。谷美替尼为海和药物与上海药物研究所合作研发的口服强效高选择性c-MET抑制剂。海和药物的谷美替尼已于今年3月获批上市，适应症为用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变（METex14跳变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

    截至2021年6月30日，国内已上市的c-MET抑制剂有克唑替尼和赛沃替尼。赛沃替尼是由和记黄埔医药公司研制的选择性Met抑制剂，在国内获批适应症为含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，是国内第一个获批上市的高选择性c-MET小分子抑制剂。

    不过，伴随着过去一年的创新药寒冬，单纯依靠产品引进的企业模式越来越不被资本看好，这也将成为海和药物IPO的一大阻力。