2023年5月26日，大连工业大学食品学院、国家海洋食品工程技术研究中心：朱蓓薇院士、胡蒋宁（通讯作者）等在顶级期刊ACS Applied Materials & Interfaces（Q1，IF= 10.383）发表题为“Colon-Targeting Angelica sinensis Polysaccharide Nanoparticles with Dual Responsiveness for Alleviation of Ulcerative Colitis”的研究性论文。

    溃疡性结肠炎（UC）是一种无法治愈和复发的炎症性肠病，其特征是肠上皮屏障破坏、免疫功能严重失调和肠道菌群失衡。这与肠穿孔、中毒性巨结肠、贫血、结肠癌等疾病的死亡率增加密切相关。为了缓解症状，大多数UC患者需要终身服用药物，以防止UC并发症的进一步发展。目前，UC治疗的一线药物包括氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂、微生物制剂、生物制剂等。尽管这些一线药物被证明是有效的，但临床上越来越多的证据表明，长期服用这些药物可能会引起严重的全身毒性和副作用，如感染，恶性肿瘤和自身免疫性疾病。因此，考虑到传统的治疗方法未能达到预期，必须找到有效的治疗策略，以最小的副作用缓解UC症状。

    为了克服这些障碍，近年来，包括脂质体、纳米颗粒和胶束在内的纳米载体已被广泛用于UC的有效预防和治疗。采用纳米载体封装UC治疗的一线药物可以显著降低药物的毒性。此外，由于纳米载体具有逐渐释放和延长体内循环时间的特性，有可能大大提高UC治疗一线药物的治疗效果。同时，利用UC患者结肠上皮完整性破坏导致的肠道细胞间隙，这些纳米载体有望通过被动聚集在炎症组织中的上皮增强通透性和滞留性（eEPR）效应实现有效的药物递送和快速释放，从而提高UC的治疗效果。用于UC治疗的纳米载体的这些显著特征有助于提高一线药物的有效性并减少副作用。然而，由于现有生物材料的局限性，制造具有有效靶向结肠炎症部位并实现持续释放能力的纳米载体仍然是一个主要挑战。

    与传统的纳米载体不同，基于细胞内（pH、氧化还原、酶）的刺激响应性纳米载体因其独特的性能而备受关注。炎症性结肠的微环境通常以pH降低、氧化还原水平升高以及细胞质基质和细胞器中酶表达水平高为特征，这与正常生理环境不同。基于这些特性，合理设计的刺激响应性纳米载体不仅可以特异性靶向结肠炎组织，增强药物在结肠中的积聚，而且可以实现准确的药物释放，提高UC治疗药物的疗效，被认为是理想的药物递送系统。这些优势鼓励许多研究人员构建刺激响应性纳米载体，以有效治疗UC。例如，Xu等人使用己烷-1,6-二醇二丙烯酸酯和4-氨基-1-丁醇作为靶向治疗UC的原料，制备了具有姜黄素包封的pH敏感聚合物纳米颗粒。这些姜黄素纳米颗粒表现出pH响应性释放，并通过TLR4-MAPK/NF-κB途径显著降低DSS在UC小鼠中诱导的炎症反应。在另一项研究中，Tie等人采用胱胺二盐酸盐作为连接剂制备了原花青素纳米颗粒，以缓解UC症状。不出所料，原花青素纳米颗粒在高浓度GSH下表现出降解作用，并有效释放药物，从而有效缓解UC引起的炎症细胞因子水平升高和肠道菌群失衡。然而，由于结肠炎的复杂微环境，这些具有单一刺激响应的纳米颗粒很难确保药物在细胞中的准确释放。因此，构建多种响应性纳米载体以提高UC的预防和治疗效果是一种很有前途的策略。

    从许多动物、植物或微生物中提取的天然多糖以其良好的安全性和生物相容性被广泛应用于纳米载体作为外部材料。更重要的是，最天然的多糖被证明不仅具有优异的生物活性，而且可以逆转肠道菌群失衡，提高短链脂肪酸（SCFAs）水平，从而有效调节肠道微生物群，这对UC的治疗非常有益。应该提到的是，天然多糖具有丰富的化学基团，如羟基、羧基和氨基，这些化学基团容易被化学改性以提高其疏水性。在这些生物活性多糖中，从当归中提取的当归多糖具有优异的药理活性，如抗肿瘤、抗炎、免疫调节、抗氧化、抗糖尿病、护肝等。此外，在UC的治疗中，当归多糖不仅能抑制促炎细胞因子的表达，促进慢性溃疡的愈合，还能促进紧密连接蛋白的表达，保护肠道屏障功能。基于这些，当归多糖可以作为一种潜在有效的药物递送纳米载体用于UC治疗。一方面，由于羧基的存在，尿刊酸可以与当归多糖上的羟基酯化得到两亲性聚合物，这些聚合物可以在水中自组装形成纳米颗粒。此外，由于咪唑基团的存在，尿刊酸表现出pH响应性。这种性质使得与尿刊酸接枝的纳米颗粒能够在炎症部位的酸性环境中降解，从而实现药物的快速释放。另一方面，α-硫辛酸（α-LA）含有羧基链和二硫键。因此，α-LA不仅可以疏水性改性当归多糖，而且通过炎症细胞中高浓度GSH引起的二硫键断裂表现出氧化还原响应特性。上述材料为构建pH/氧化还原响应性纳米粒子递送系统提供了有利的先决条件。

    人参皂苷是人参中的主要生物活性化合物，据报道具有抗氧化、抗菌、抗肥胖、抗肿瘤、抗炎、免疫调节等多种药理作用。其中，人参皂苷Rh2通过调节STAT3/miR-214信号通路，被证实可有效缓解小鼠UC症状。然而，人参皂苷Rh2在体内吸收不良，大部分被人体代谢，导致其生物利用度低。例如，据报道，人参皂苷Rh2在大鼠中的口服生物利用度仅为约5%，在狗中仅为16%。人参皂苷Rh2在食品、医药等领域的应用受到严重限制。因此，开发有效的人参皂苷Rh2递送系统对于提高其生物利用度和疗效至关重要。

    鉴于上述问题，在本研究中，以当归多糖为亲水链，分别用尿刊酸和α-硫辛酸（α-LA）进行疏水改性，得到具有双pH/氧化还原响应性的聚合物LA-UASP。随后，采用合成的聚合物LA-UASP制备纳米颗粒，以包封人参皂苷Rh2（Rh2/LA-UASP NPs），并通过eEPR效应进一步特异性递送至结肠炎组织的炎症部位。本研究表明，这些制备的具有双pH/氧化还原反应性的纳米颗粒在缓解UC症状和有效调节肠道菌群水平方面具有巨大潜力（方案1）。