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《自然》刊发:切断能源补给线 “饿死”结核杆菌

2024-07-08   科技日报   阅读量:195

    贝达喹啉被称为抗结核药物中的“良药”,近年来,几乎所有治疗方案都是围绕贝达喹啉展开。记者7月8日从南开大学获悉,该校生命科学学院教授贡红日、中国科学院院士饶子和与合作者经过多年研究,首次解释了贝达喹啉及其衍生药物对结核分枝杆菌和人源ATP合成酶的作用机制,这对于开发新一代高选择性的抗结核药物具有重要指导意义。该研究成果近日在线发表在国际学术期刊《自然》上。

    据介绍,结核病是由结核分枝杆菌引发的传染性疾病。根据世卫组织发布的《2023年全球结核病报告》,我国2022年估算新发结核病患者近75万人,在30个结核病高负担国家中发病数位居第,尤其是耐药结核病,诊治难度大,传染期和治疗周期长,为患者带来很大的经济负担和困扰。

    贝达喹啉是一种靶向结核分枝杆菌ATP合成酶的抑制剂,其中ATP被称为细胞生命活动的能量“通货”,通过该靶点,可以高效地抑制结核分枝杆菌的生长,被世界卫生组织列为耐多药结核病长程治疗方案的首选药物。

    然而,研究发现,贝达喹啉对导致患者心脏发生心律失常的风险增加,而且对人源ATP合成酶也存在潜在的交叉抑制活性。因此,揭示结核分枝杆菌ATP合成酶的工作机制和贝达喹啉的作用机理及其抑制人源ATP合成酶活性的分子机制,对于开发新型结核分枝杆菌ATP合成酶抑制剂具有重要意义。

    研究团队首先获得了均一稳定有活性的结核分枝杆菌ATP合成酶蛋白样品,而后成功解析了贝达喹啉结合状态下的结核分枝杆菌ATP合成酶的高分辨率冷冻电镜结构。

    “结构显示,结核分枝杆菌的能量主要来源于ATP合成酶转子的旋转,贝达喹啉与之结合后,1个结核分枝杆菌ATP结合了7个贝达喹啉分子,这七个分子像‘楔子’一样阻止结核分枝杆菌ATP合成酶的旋转,从而阻断了质子的运输,最终阻止了ATP的合成,达到‘饿死’结核分枝杆菌的目的。”贡红日介绍。该研究很好地解析了贝达喹啉有效性的作用机理。