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作者：Rainbow

    导读：食管癌是全球最常见的消化系统恶性肿瘤之一，包括食管腺癌和鳞状细胞癌（ESCC）两种组织学类型。

    12月15日，中国医学科学院北京协和医学院林东昕院士团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上在线发表题为“Aberrant epithelial cell interaction promotes esophageal squamous-cell carcinoma development and progression”的研究论文，研究结果首次揭示了TP53-TP63/ΔNP63-EFNB1-EPHB4信号通路在ESCC发展和进展中的重要作用。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01710-2

研究背景

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    食管癌是全球最常见的消化系统恶性肿瘤之一，包括食管腺癌和鳞状细胞癌（ESCC）两种组织学类型。ESCC的发展经历了慢性炎症（INF）、癌前病变（包括低级别上皮内瘤变（LGIN）和高级别上皮内瘤变（HGIN）），最终发展为浸润性ESCC。

    一项先前的前瞻性研究报告称，31%的低级别上皮内瘤变（LGIN）病例和74%的高级别上皮内瘤变（HGIN）病例发展为鳞状细胞癌（ESCC），大多数HGIN病例在诊断后3年内进展为ESCC。然而，从正常到恶性表型转化的分子机制仍然大部分未知，这妨碍了对可能最终进展为ESCC癌前病变的认识。由于食管鳞状细胞癌（ESCC）的预后在很大程度上取决于肿瘤分期，早期病变经内窥镜或手术治疗后的5年生存率相对较高，因此了解癌前病变如何演变为浸润性食管鳞状细胞癌对于早期检测、诊断和治疗具有基本意义。

    在食管鳞状细胞癌（ESCC）的发展过程中，上皮组织结构经历了破坏性的变化。在LGIN阶段，上皮细胞失去细胞极性，异型细胞与非异型细胞呈现出明显的边界；在HGIN阶段，增殖性异型细胞突破基底膜；而在浸润性癌阶段，恶性细胞侵袭黏膜下层和固有层。然而，尽管已经认识到逐渐发展的组织病理变化，但目前尚未阐明驱动疾病上皮细胞增殖和侵袭的原位分子机制和细胞间信号传导。最近发展起来的空间转录组分析技术将原位基因表达与组织空间成像相结合，为研究人员提供了一种革命性的方法，用于分析ESCC进展过程中与组织破坏相关的分子变化。

研究发现

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    在本研究中，研究人员对来自小鼠和人类多阶段食管鳞状细胞癌（ESCC）样本进行了空间转录组和功能分析，通过研究时空基因表达模式和细胞间相互作用，研究人员证明了异常的上皮细胞通过EFNB1-EPHB4触发下游SRC/ERK/AKT信号传导的EMT和细胞周期。异常的上皮细胞相互作用始于早期癌前病变的基底层，并扩展到整个上皮层，随着癌症的发展和进展而加强。功能分析揭示，由于TP53突变导致的ΔNP63过度表达是引起异常EFNB1-EPHB4相互作用的罪魁祸首，是人类ESCC肿瘤发生的原因。研究结果为TP53-TP63/ΔNP63-EFNB1-EPHB4轴在上皮癌形成中的EMT和细胞增殖作用提供了新的启示。

研究结果

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    综上所述，研究结果首次揭示了TP53-TP63/ΔNP63-EFNB1-EPHB4信号通路在ESCC发展和进展中的重要作用。

    参考资料：

    https://www.nature.com/articles/s41392-023-01710-2