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最新!李兰娟院士团队发布研究成果 助力肝病治疗新进展

2023-11-26   转化医学网   阅读量:359

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本文为转化医学网原创,转载请注明出处 

作者:Sophia

    导读:原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种罕见的慢性胆汁淤积性肝病,其特征是肝内或肝外狭窄伴胆汁纤维化。到目前为止,还没有有效的治疗方法可以减缓这种疾病的进展。法尼醇 X 受体(FXR)是配体激活的转录因子,参与控制胆汁酸(BA)合成和肠肝循环。因此,靶向 FXR 有望成为治疗 PSC 的潜在方法。片球菌(Pediococcus pentosaceus)Li05 是一种从健康志愿者中分离出来的益生菌,先前已被证明对 DSS 诱导的结肠炎具有抗炎作用。

    近日,浙江大学李兰娟院士团队在期刊《Nutrients》上发表题为“Probiotic Pediococcus pentosaceus Li05 Improves Cholestasis through the FXR-SHP and FXR-FGF15 Pathways”的研究论文,研究建立了3,5-二乙氧羰基-1,4-二氢胶联(DDC)诱导的胆汁淤积小鼠模型,并研究了片球菌Li05对PSC的影响。我们的研究结果表明,Li05 的给药显著减轻了肝损伤、肝脏炎症和纤维化以及胆管增生。Li05 激活肝脏 FXR-SHP 和回肠 FXR-FGF15 信号通路,降低 Cyp7a1 的表达。此外,Li05调节的肠道菌群结构特别提高了7α-脱羟基细菌(如真杆菌)的丰度。Li05的干预还改善了肠道屏障,减少了细菌内毒素的易位。基于这些发现,Li05有望在未来作为胆汁淤积的治疗策略应用。

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https://www.mdpi.com/2072-6643/15/23/4864

研究背景

 01 

    原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)是一种罕见疾病,其特征是多灶性胆管狭窄和进行性肝病。PSC胆管狭窄的发生可归因于慢性肝脏炎症和纤维化。同时,胆管狭窄会导致胆汁酸(BAs)在肝脏中积聚,细胞毒性BAs进一步导致肝纤维化、肝硬化,甚至肝细胞癌。

    法尼醇X受体(FXR)是一种BA激活的转录因子,在BA稳态中起关键作用。FXR主要分布于肝脏、回肠和肾脏。BA激活FXR可上调肝脏中的小异二聚体伴侣(SHP)、回肠中的成纤维细胞生长因子15(FGF15)和BA转运蛋白,从而调节BA的合成、降解、分泌和吸收[4]。奥贝胆酸(OCA)是一种已获批的PSC临床药物,可激活FXR以减少胆汁合成并增加胆汁排泄。然而,迄今为止,尚无有效药物可以延缓疾病进展或提高无移植患者的生存率。因此,探索PSC的新型临床治疗方法仍然势在必行。

    益生菌是活的微生物,当给予足够的量时,可以为宿主提供健康益处。益生菌的给药会改变肠道微生态组成并参与代谢合成,包括短链脂肪酸(SCFAs)、色氨酸分解代谢物和BAs。肠道和肝脏之间的双向关系有助于肠道衍生产物直接运输到肝脏。大量研究表明,各种益生菌在动物模型中具有治疗肝病的潜力,包括急性肝损伤、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化和PSC。在我们的实验室中,从健康志愿者中分离出一种名为Pediococcus pentosaceus Li05的益生菌菌株。我们之前的研究表明,Li05的给药可以通过增强肠道屏障来预防结肠炎[19],并通过减轻肝脏炎症来提高肝硬化小鼠的存活率。然而,Li05 缓解 PSC 症状的疗效及其潜在机制仍然难以捉摸。在这项研究中,我们使用含有 0.1% 3,5-二乙氧羰基-1,4-二氢近线胺 (DDC) 的饮食来诱导 PSC。DDC促进原卟啉的积累,阻塞小胆管,进一步损害胆管上皮,并引起肝损伤和胆管反应。我们的目的是评估Li05对PSC的保护作用,阐明潜在的分子机制,为治疗胆汁淤积性肝病提供新的证据。

研究进展

 02 

    除了肝组织中的炎症外,我们还检测到血清中细胞因子水平升高。与NC组相比,PC组的几种促炎细胞因子,包括IL-1β、IL-2、IL-6、INF-γ、MCP-1和G-CSF,表现出明显的增加(图2A)。Li05的治疗减少了这些促炎细胞因子,同时显著提高了抗炎IL-10水平。

    PC 组的肝脏切片表现出严重的纤维化,如 Picro Sirius Red (PSR) 和 α-SMA 免疫组化染色的强烈染色所证明。相反,与PC组相比,LC组的PSR和α-SMA染色强度明显降低。(图2B,C)相应地,LC组肝脏中Collagen1a1,Collagen3,α-SMA,TGF-β,CTGF和TIMP1转录本的水平降低(图2E)。肝脏CK-19免疫组化染色显示DDC饮食摄入组胆管明显增生,Li05治疗有效减弱了这种增殖反应(图2D)。

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Li05 可减轻全身炎症、肝纤维化和胆管增生。

研究结论

 03 

    总体而言,Li05 治疗通过激活 FXR-SHP 和 FXR-FGF15 通路显著缓解小鼠模型中的肝损伤、胆汁淤积、肝脏炎症和纤维化。同时,它通过增加 BA 和 SCFA 浓度并激活 TGR5-LGR5 通路来保护肠道屏障并减少细菌易位。正如我们的研究表明,Li05 可能被用作减弱 PSC 的潜在疗法。

    参考资料:

    https://www.mdpi.com/2072-6643/15/23/4864

    注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。