科技日报记者 赵汉斌

    杜氏肌营养不良症是一种危害极大的遗传性肌肉疾病，在新生男婴中发病率约为三千五百分之一至五千分之一，也是罕见病领域较为常见的病种。

    为攻克这种罕见病，昆明理工大学近期携手北京大学、昌平实验室、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心的科研团队，研发出针对杜氏肌营养不良症的全新核糖核酸治疗方案。

    新方案依托我国自主原创平台，结合非人灵长类动物模型试验与临床治疗实践，实现单次给药即可长期起效，为这一难治遗传性罕见病开辟了全新治疗路径，也标志着我国在核糖核酸编辑、罕见病精准治疗领域迈出关键一步。国际期刊《细胞》日前发表了这一重要成果。

    儿童高发的遗传性肌肉顽症

    我国目前约有两千万名罕见病患者，每年新增患者超过二十万人，多数病种缺乏有效治疗药物。

    此前的研究表明，杜氏肌营养不良症主要由基因发生突变引发，会导致人体无法正常合成抗肌萎缩蛋白。这种蛋白如同肌肉细胞的“保护支架”，能够稳固肌肉结构、保障肌肉正常收缩，一旦缺失，肌肉细胞会持续受损、萎缩坏死。

    “患儿通常在3至5岁时显现病症，早期会出现走路不稳、频繁摔倒、上下楼梯费力等情况，小腿部位还会出现肌肉异常膨大，但力量却不断衰减。”昆明理工大学灵长类转化医学研究院教授陈永昌介绍，随着病情逐步发展，患儿的运动能力持续衰退，多数患者在青少年阶段就会丧失独立行走能力，终身依靠轮椅生活。病情晚期，病症还会侵袭心肌与呼吸肌，患者最终大多因呼吸衰竭或心力衰竭离世，给无数家庭带来沉重打击。

    “长久以来，全球医学界都在探索有效的治疗手段。”中国科学院院士、昆明理工大学灵长类转化医学研究院院长季维智说。此前，腺相关病毒介导的基因治疗、反义寡核苷酸介导的外显子跳跃疗法虽取得一定进展，但短板十分明显。腺相关病毒载体容量有限，只能输送简化版本的抗肌萎缩蛋白；反义寡核苷酸疗法需要患者长期反复接受注射，并且药物很难有效作用于心肌组织。对于杜氏肌营养不良症这种全身性、进行性发展的疾病，如何让药物覆盖全身组织、实现长期稳定疗效、同时保障治疗安全，一直是难以突破的瓶颈。

    动物模型助力系统转化验证

    大动物模型是连接基础研究与临床应用的重要桥梁。

    陈永昌、季维智团队深耕该领域多年，专门构建了全球独有的杜氏肌营养不良症非人灵长类动物模型，模型动物表现出进行性肌肉病变、运动功能下降等与患者高度相似的疾病特征，为机制研究和治疗策略评价提供了重要平台。此前已在相关国际期刊发表多项阶段性成果，为新疗法的研发、验证筑牢了实验根基，也为攻克这类遗传性疾病搭建了核心试验平台。

    为系统评估新疗法的长期有效性和安全性，研究团队在灵长类动物模型上开展了细致的临床前治疗研究。结果显示，在杜氏肌营养不良症疾病模型猴体内，仅需一次给药即可实现持续超过一年的肌营养不良蛋白恢复表达和治疗获益。

    与此同时，动物的肌肉组织结构持续改善，肌纤维坏死和炎症反应显著减轻，组织纤维化程度明显下降。更重要的是，这些分子和组织层面的改善进一步转化为运动功能改善。长期行为学监测显示，接受治疗的模型猴活动能力持续提升，步行距离明显增加，而未接受治疗的动物则持续出现运动功能下降。治疗一年后，足迹分析进一步显示动物步幅增加、足跟着地恢复，提示下肢肌力和运动协调能力得到改善。

    原创核糖核酸疗法实现长效救治

    此次研发的全新治疗策略，主要依托昌平实验室魏文胜教授团队自主打造的内源核糖核酸编辑技术平台，创新性地采用环状反义核糖核酸引导外显子跳跃的作用原理，巧妙避开了以往治疗方式的诸多缺陷。

    通俗来讲，人体基因如同一份完整的“生产说明书”，而杜氏肌营养不良症患者的“说明书”存在一段错误内容。传统疗法大多尝试直接修改原始基因，操作难度大且风险较高。新疗法并不改动人体脱氧核糖核酸，而是在基因转录形成核糖核酸的环节进行调控。通过设计特殊的环状反义核糖核酸分子，引导细胞在解读遗传信息时，主动“跳过”带有致病突变的片段，重新拼接出正常的遗传序列，让肌肉细胞恢复合成抗肌萎缩蛋白的能力，从根源上缓解病症。

    “得益于环状核糖核酸结构稳定、不易被体内物质分解的特性，这套疗法展现出巨大优势。”陈永昌说，研究团队先在非人灵长类动物模型中开展完整试验，结果令人振奋：实验对象仅接受一次给药，体内抗肌萎缩蛋白的正常表达时长就超过一年，肌肉损伤明显修复，运动功能大幅改善，全程未出现明显安全隐患，充分验证了疗法的长效性与安全性。

    在动物试验取得成功后，团队迅速推进临床应用，目前已有3名杜氏肌营养不良症患儿接受了该方案的治疗。持续随访数据显示，患儿体内基因片段正常拼接效率显著提升，抗肌萎缩蛋白含量明显增加，行走、活动等多项运动功能持续好转，呼吸功能也出现积极改善迹象。

    “这套技术，是国内首个完成非人灵长类动物模型验证并成功应用于临床的原创核糖核酸编辑疗法，搭建起‘原始技术研发—动物模型验证—临床患者治疗’的完整创新链条。”陈永昌说，新疗法的成功，不仅为杜氏肌营养不良症患者带去希望，也为其他致病机制明确的遗传性疾病，提供了可借鉴的精准治疗思路。

    （受访单位供图）

责任编辑：王倩