戴琼海团队成员操作超级显微镜。清华大学供图

戴琼海团队研制出的超级显微镜。清华大学供图

    90后吴嘉敏攻读博士时，坐了整整5年的“冷板凳”，才在毕业时发表了第一篇重要论文。2018年，他跟随清华大学戴琼海院士团队，成功研制了国际首台亿像素介观荧光显微仪器RUSH。

    这一成果被斯坦福大学教授、美国脑计划发起人之一、美国国家科学院院士马克·施尼策点评道：“这一精心杰作从目前来看，似乎无法同时被大量的神经科学实验室所企及并使用，但将成为未来更广泛普及的介观观测仪器的先驱。”

    显微镜还有改进空间，这个“冷板凳”一坐又是5年多。如今已成为清华大学自动化系副教授的吴嘉敏，参与并见证了RUSH3D——“超级显微镜”的诞生。团队里比吴嘉敏还年轻的95后，成为此论文的第一作者。2024年9月，清华大学戴琼海团队在国际学术期刊《细胞》（Cell）发表最新成果论文，宣布新一代介观活体显微仪器RUSH3D问世。

    至此，“洞见”大脑成为现实。RUSH3D具有跨空间和时间的多尺度成像能力，填补了当前国际范围内对哺乳动物介观尺度活体长时程三维观测的空白，为揭示神经、肿瘤、免疫新现象和新机理提供了新的“利器”。“我们突破了一系列的技术难题，才形成了新一代介观活体显微仪器。”戴琼海提到，此次研发的超级显微镜可为生物科学家、医学家提供工具，为人类发现脑科学奥秘借出一双“慧眼”。

    从诺贝尔奖里“挖”出的技术空白

    戴琼海团队的年轻人都明白：自己要面临的科研选题是极其“刁钻”的。用戴琼海的话来说：“如果当时在世界上，有超过5个团队去研究此课题，那我们就不必做了。”

    这支团队里，90后是主力军。戴琼海时常跟这些年轻人强调：“不做添砖加瓦的工作，要做就做原创性的研究。”

    为敲定超级显微镜的研究方向，这位60后科学家，召集团队成员一起细数历年诺贝尔奖成果：如1979年诺贝尔生理学或医学奖成果——X射线断层成像仪（CT）以及2003年诺贝尔生理学或医学奖成果——核磁共振成像技术存在“活体大视场、低分辨率”的特质，而2014年与2017年诺贝尔化学奖成果——超分辨率荧光显微镜与冷冻电镜等均存在“离体小视场、高分辨率”的特质。

    “我们发现，‘活体大视场、高分辨率’的介观技术仍然处于空白区。”吴嘉敏进一步解释，此前显微镜设备要么侧重宏观层面的研究，如医院常见的CT等设备，可观察器官到全身的动态变化；要么侧重微观层面的研究，如少量细胞内部细胞器或者蛋白的结构与相互作用等。

    从诺贝尔奖的成果里，团队“挖”出了技术空白区。若研究视角着眼于“介观尺度”，那么人体内细胞就如同一个个鲜活的个体，无时无刻不在进行着密切的“社交活动”，维系着一整套复杂的生命体系。目前，全球范围内，在连接微观与宏观之间的介观尺度研究中，存在巨大的技术空白，阻碍了人类进一步感知细胞之间的“信息社会”。

    以脑科学的奥秘为例，大量神经元间的相互连接和作用是如何产生的，人类意识是如何形成的，肿瘤发生和变化的全过程是什么……一系列脑科学的秘密都藏在细胞的运动与交互之间。

    一旦“洞见”，生命活动的大数据将进一步公开。

    但观测并解读出介观尺度上细胞的“社交活动”绝非易事。早在2013年，美国“脑计划”就将“大规模神经网络记录技术”列为2014财年九大资助领域之一。20多年前，清华大学成立成像与智能技术实验室，戴琼海带领团队从事介观显微仪器的研究。为破解细胞和细胞之间“密钥”，历经10年之久，团队方才实现三代显微镜的重大突破。

    戴琼海时常告诉团队成员，做科研就要做“飞鸟与青蛙”，像青蛙一样一步一个脚印，做到脚踏实地；又要像飞鸟一样看见海阔天空，登顶科学之峰。

    一双透视大脑的“上帝之眼”

    走进超级显微镜的“诞生地”，在一张书桌大小的实验台上，“体积轻盈”的RUSH3D被安置于上方。在RUSH3D扫描之下，一只“看电影”的小老鼠，被置于科研人员眼前——进行长时间三维全脑范围高速成像。在一侧的电脑上，如满天星辰般点点闪耀，17个小鼠脑区的神经元网络清晰呈现。

    “此前显微镜观测技术的最大局限，是只能在离体（指游离于生物体外的状态，相比于活体而言——记者注）观测中实现高分辨率，未能实现活体大范围高分辨率长时程观测。”吴嘉敏解释，相关生命科学研究已经证明，许多生命现象难以在体外复现，细胞在活体复杂环境下，受到不同因子与其他细胞的相互作用，往往呈现更复杂的变化。

    一个形象的类比是：将细胞看作一个人，在社会中，此人是老师，需承担教书的职责，而傍晚回家之后，此人又变成了父亲，承担养育孩子的职责。人的角色表现会变，而且人与人之间存在互动、迁移，会产生不同的社会交流活动。

    “细胞亦是如此。”吴嘉敏提到，每一个细胞具备独特性，承担着不同的功能。细胞并非处于“原地不动”的状态，而是会“跨区”移动。如肿瘤细胞会从原发灶的位置，转移到身体其他部分，完成复杂多变的迁移活动。

    要在活体状态下解析细胞的“社交活动”，首先要解决维持高分辨率的难题。以皮肤为例，要透视皮肤里的细胞，则要“击破”皮肤中的水、油脂等成分造成的散射不均的障碍，还要穿过血管的阻隔，在复杂环境之中清晰地捕捉细胞活动。

    其次，要解决二维成像向三维成像突破的难题。在活体状态下，处于运动中的细胞，是三维形态并且呈现三维分布，一只清醒小鼠的背侧皮层17个脑区中，存在大规模三维分布的神经元。超级显微镜需要完成大面积、立体式“追踪”，才能实现“看得见”“看得清”“看得全”的目标。

    还需要注意的是，活体细胞们往往“身体娇弱”。在仪器的长时间照射之下，强光会引发细胞的“高烧”反应，导致细胞无法正常工作，出现大面积死亡。此类问题被科学家们称之为“光毒性”。

    为攻克难题，戴琼海团队想出不少“奇招”：改变了传统光学成像“所见即所得”的设计理念，用计算编码、计算采集等多维多尺度计算架构，为计算机“读懂”数据设置一套感知系统；针对二维传感器难以捕捉三维动态变化的难题，团队提出了扫描光场成像原理，能够在实现轴向400微米范围的高速三维成像的同时，也降低了激光照射对细胞的损伤，让细胞长时间观察成为现实；针对活体组织复杂环境引起的成像难题，团队提出了基于波动光学的数字自适应光学架构，提升大视场复杂环境三维成像的空间分辨率以及信噪比。

    戴琼海感慨，正是因为解决了核心难点，攻破了一系列技术壁垒，这台超级显微镜才得以问世。“科学始于测量。”他说，这台仪器将成为揭示生物科学规律的一把“利器”。

    让我国科学家用上自主研发的“利器”

    打造“利器”的背后，站着一群具备交叉学科背景的95后年轻人：清华大学自动化系博士后张元龙具备丰富的光学知识，可完成光学器件的集成和设计；清华大学深圳国际研究生院博士生王鸣瑞从事关键性计算；清华大学基础医学院博士生朱齐禹完成医学实验验证。

    一群年轻学生和教授们的“战斗堡垒”，安置在“724办公室”。他们开玩笑称，在超级显微镜的研制期间，一群人是7天、24小时轮班倒的工作节奏，也可简称“724团队”。夜里两三点，“724办公室”总是灯火通明。有的青年教师在“724办公室”支上了一张行军床。

    让95后张元龙印象深刻的是，戴琼海院士常常教导他们，仪器是解决人类重大需求等科学问题的“先行僧”。作为仪器的研制者，永远要用极致的手段去打造设备，搭建实验平台，才能帮助科学家完成基础领域的探索。

    遇到瓶颈时，95后王鸣瑞偶尔会感到恐惧、焦虑。戴琼海常鼓励他们，去跟不同的人交流，获得灵感，弥补知识不足。

    于是，一群年轻人带着问题去找国内顶尖的光学团队探讨，找天文设备的厂商沟通，在医院做交流测试。“我们总是会尽快调研，通过交叉领域交流的方式去解决世界性的难题。”张元龙说。

    在这场仪器的攻坚战中，一系列验证试验彰显了这台超级显微镜的“威力”。

    团队与医院合作，借助小鼠活体肝脏的观察，确定肝脏损伤的靶点；着力研究车祸、坠落等事故造成的急性脑损伤的病症，观察急性脑损伤的作用机理，找到抑制炎症的最佳时间以及最佳位置，减少心脑损伤。

    此外，团队与中医院合作，在超级显微镜的观测下，观察针灸造成的神经机制的变化，研究免疫系统的反应，从而找到镇痛消炎的方法。

    一系列大脑疾病问题的研究也找到了思路：脑梗死是如何形成与恶化的，炎症是在什么时间、哪个部位发展的……吴嘉敏提到，借助超级显微镜，科学家们可以在活体情况下捕捉真实细胞活动，从而构建真实的疾病模型，促进医学的进步。

    更深层的人类智慧的探索，似乎也能从中找到突破口：大脑的意识形成方式、大脑的高效编码的秘密……吴嘉敏提到，RUSH3D有望首次实现解析全背侧皮层的介观脑功能图谱，通过捕捉大脑内神经元间的动态连接与功能，或可揭示意识的生物学基础、智能的本质等人类基本问题，加速对神经退行性疾病的研究。

    10年间，环环相扣、步步深入，这项高校科技成果正加速向现实生产力转化，为高质量发展注入科技创新的力量。

    如今，这台国产自主可控、具备国际领先性能的高端光学显微镜已支撑清华大学、北京大学、北京航空航天大学、华中科技大学附属同济医院等国内高水平科研机构在肿瘤学、免疫学、脑科学等不同领域开展了20余项创新性生命科学研究，服务于生物制药等领域。

    十年磨一剑，戴琼海仍感任务艰巨。他始终记得习近平总书记的重要讲话——“要打好科技仪器设备、操作系统和基础软件国产化攻坚战，鼓励科研机构、高校同企业开展联合攻关，提升国产化替代水平和应用规模，争取早日实现用我国自主的研究平台、仪器设备来解决重大基础研究问题。”

    中青报·中青网记者 杨洁 来源：中国青年报

    2024年10月21日 08 版