近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心江涛院士/张伟教授团队在《Sig Transduct Target Ther》在线发表题为“Trogocytosis of CAR molecule regulates CAR-T cell dysfunction and tumor antigen escape”的封面研究论文。不同于以往研究报道的淋巴细胞作为“受者”获取肿瘤细胞抗原的经典胞啃现象，研究团队首次揭示了CAR-T细胞可以作为“供者”向肿瘤细胞提供CAR分子，从而导致CAR-T细胞失活及肿瘤免疫逃逸这一“逆向胞啃”过程。该研究起源于研究团队此前研究中“偶然”发现的现象，即GFP标记的CAR-T细胞杀伤肿瘤后，幸存的肿瘤细胞带有绿色荧光。此后，作者使用荧光染料标记CAR-T细胞膜，或使用荧光蛋白标记CAR分子，在荧光显微镜下能观察到CAR-T细胞膜分子及CAR分子通过免疫突触传递至肿瘤细胞膜表面。此后，研究团队考察了该现象的影响因素，认为其主要与CAR分子敏感性和肿瘤抗原密度正相关。基于此，研究者提出了CAR-T细胞临床应用新策略，CAR分子的设计与相应靶点的密度相适配，以减弱胞啃现象，从而增强CAR-T疗效。首都医科大学北京市神经外科研究所博士研究生翟优、北京大学第一医院杜毅聪主治医师为共同第一作者，北京市神经外科研究所江涛院士和首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张伟教授（末位通讯）为共同通讯作者。
CAR-T细胞疗法在以胶质母细胞瘤(GBM)为代表的实体肿瘤中尚未取得令人满意的疗效，抗原逃逸是造成肿瘤复发及不良预后的关键因素之一。“胞啃现象”是一种细胞接触介导的细胞膜物质交换现象，肿瘤细胞的抗原向CAR-T细胞转移，如经典的肿瘤细胞抗原向CAR-T细胞转移导致免疫逃逸。很多研究认为，以胞啃现象为代表的肿瘤短期治疗抵抗为其突变、调控等机制提供了时间窗。因此，从早期认识并干预肿瘤的免疫治疗抵抗，有助于提升CAR-T在实体瘤中的疗效。
研究团队首先构建靶向不同类型实体肿瘤的CAR-T细胞，并在多个肿瘤中明确了CAR分子转移的存在性和影响因素。结果表明，胞啃现象主要与肿瘤抗原密度及CAR分子敏感性有关。基于此，作者提出了新的CAR-T治策略，即，在低抗原密度的肿瘤中，高敏感性CAR-T有较好的肿瘤控制效果；在高抗原密度的肿瘤中，低敏感性CAR-T表现出较好的肿瘤控制效果。
该研究揭示了CAR-T细胞向肿瘤细胞提供CAR分子的逆向“胞啃现象”。该研究提示，这种CAR分子的转移至少导致CAR-T细胞的CAR分子密度降低，并抑制进一步的杀伤作用。同时，肿瘤上的CAR分子可能遮蔽抗原从而导致免疫逃逸。研究者进一步提出了新的CAR-T临床应用策略，即依据抗原密度设计不同敏感性的CAR-T细胞以减弱胞啃现象，从而增强疗效。最后，研究团队认为，统筹认识包括CAR分子传递、抗原传递、抗原内吞、CAR分子降解在内的多个肿瘤短期免疫逃逸的动态平衡，有助于深入理解CAR-T细胞治疗抵抗机制，进一步完善CAR-T临床治疗策略。
CAR分子由CAR-T细胞转移至肿瘤细胞，该过程与CAR-T敏感性和肿瘤抗原密度有关
该研究得到了国家自然科学基金(82192894、82072768、82202896)，内地与香港联合资助计划（2019YFE0109400），北京市医院管理中心临床医学发展专项经费资助(ZLRK202314)，北京市属医学科研院所公益发展改革试点项目（JYY 2021-4），中德科学中心中德合作交流项目（M-0020）的支持。
张伟，主任医师，教授，博士生导师。现任首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心副主任、神经肿瘤外科5病区主任。兼任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会青年委员会副主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会常务委员，中国神经科学学会神经肿瘤分会常务委员等。主持国家自然科学基金4项，省部级科研项目10项。以第一作者或通讯作者在《Brain》《Neuro-Oncology》《PNAS》《eBioMedicine》等发表SCI收录论文52篇，总IF 392，H指数36，总他引3546次。主编/副主编专著4部，参编专著10部，参译专著2部。授权国家发明专利11项，计算机软著2项，申请美国及欧盟专利各4项，其中4项实现转化。作为主要执笔人参与制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗指南2022版》、亚洲成人脑胶质瘤国际指南等临床指南与专家共识12部，作为编写组组长参编《中国脑胶质瘤临床管理指南2022》；以主要完成人获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖等科技奖励6项。入选青年北京学者、北京市科技新星、北京市青年拔尖人才、北京市百千万人才工程、新国门领军人才、北京市“登峰”人才计划团队负责人、第三届“国之名医-青年新锐”等。
江涛，中国工程院院士，中国医学科学院学部委员。现任首都医科大学附属北京天坛医院党委常委、神经外科学中心主任、北京市神经外科研究所所长、国家神经疾病医学中心副主任，主任医师、教授、博士研究生导师。兼任中国神经科学学会神经肿瘤分会主任委员等。长期从事脑肿瘤的基础及临床研究，是我国神经功能保护手术理念的率先实践者与手术策略的主要创建者，神经外科领域学科带头人。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金重大项目和科技部重大专项。建立了中国/亚洲脑胶质瘤基因组学数据平台（CGGA/ AGGA），CGGA数据库获2021年“中国生物信息学十大进展”。揭示了脑胶质瘤恶性进展关键机制，自主研发了脑肿瘤1.1类靶向药物，成果发表于Cell。以通讯作者在Cell等国际期刊发表研究论著300余篇；以第一完成人获国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项，成果入选2018年度“中国生命科学十大进展”。荣获第十四届光华工程科技奖、北京市卫生系统优秀共产党员、北京市先进工作者，入选北京学者、北京市“高创计划”领军人才。
撰稿：张伟
审核：王拥军
