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重大进展!王红阳院士等团队发文:助力肝胆肿瘤类器官前沿发展

2024-01-26   转化医学网   阅读量:98

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本文为转化医学网原创,转载请注明出处 

作者:Sophia

    导读:尽管我们在识别可能揭示可成药靶点的人类肝癌基因组改变方面付出了相当大的努力,但多组学数据的系统翻译仍然具有挑战性。

    2024年1月25日,东方肝胆外科医院王红阳、陈磊和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋共同通讯在《Cell Reports Medicine》上发表题为“Integrated characterization of hepatobiliary tumor organoids provides a potential landscape of pharmacogenomic interactions”的研究论文,开发了一个准确预测肝胆肿瘤药物敏感性的研究模型——PDHO模型。该模型概括了肝胆肿瘤的关键特征,并有可能及时测试个性化治疗反应,并在肝胆肿瘤的基础和转化研究中得到广泛应用。

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    https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00604-3#%20

研究背景

 01 

    肿瘤学的药物开发旨在根据肿瘤的基因组特征为每位患者量身定制有效的治疗策略。多年来,癌细胞系一直是癌症研究的主力模型。最近的研究利用对大批癌细胞系的高通量筛选来识别药物敏感性模式,并将药物敏感性与基因组改变相关联。这些基于细胞系的高通量研究描绘了一幅复杂的生物因素网络图景,这些因素会影响对大多数抗癌药物的敏感性。然而,由于先天性缺陷的阻碍,癌细胞系不能忠实地保留原发性肝胆肿瘤在体内的表型特征。另一方面,对某种药物的敏感性与单个基因组改变之间可能不存在直接关系。相反,多种基因组改变、基因表达甚至基因调控之间难以发现的复杂相互作用可能决定药物敏感性结果。因此,根据目前可用的见解,根据独特遗传背景下存在的基因组改变谱,开发准确预测肝胆肿瘤药物敏感性的研究模型仍然是一个挑战。

研究进展

 02 

    3D类器官培养技术的出现使得保存分子和细胞组成并概括原始肿瘤的复杂性和功能成为可能。在这项研究中,通过优化培养方法,我们克服了PDHOs的高效生成和长期维护的障碍,并建立了一个由64个品系组成的类器官库。PDHO忠实地概括了原发性肿瘤的组织学、分子学和遗传学特征。值得注意的是,许多PDHO维持了其HBV相关原始肿瘤的复发性HBV整合位点(图1E),为HBV相关肝胆肿瘤研究模型开辟了一条途径。

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组织和类器官样本中 HBV 整合事件的 Circos 图。

    此外,本研究基于中国人群的基因变异谱和遗传特征,提供了肝胆肿瘤的活体类器官生物库。与先前的研究结果相比,我们优化的程序允许在肝胆肿瘤中产生具有特定基因突变的肝胆肿瘤亚克隆。例如,添加 p53-MDM2 抑制剂 Nutlin-3a 使具有 TP53 突变的人肝胆肿瘤类器官能够稳定繁殖(图 1A)。

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    迄今为止为生物样本库建立的 64 种肝胆肿瘤类器官及其不同分子亚型范围的优化建立方法图和摘要。

研究结论

 03 

    本研究,我们报告了来自中国人群的 64 个患者来源的肝胆肿瘤类器官 (PDHO) 的长期培养结果。观察到其对 265 种代谢和表观遗传学相关化学物质和 36 种抗癌药物的不同反应。整合了 64 种临床相关药物的全基因组、转录组、染色质可及性谱和药物敏感性结果,定义了超过 32,000 种基因组-药物相互作用。RUNX1启动子突变与染色质可及性增加和伴随的基因表达增加有关,从而促进了一组对肝胆肿瘤优先敏感的药物。这些结果不仅提供了人类肝癌的注释PDHO生物库,而且为全面了解肝癌的基因调控网络提供了系统的方法,推动了潜在的个性化医疗的应用。

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    参考资料:

    https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00604-3#%20

    注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。