粒细胞集落刺激因子(G-CSF)通过其受体G-CSFR触发的紧急粒细胞生成和中性粒细胞动员对抗菌先天防御至关重要。然而，对内在调节G-CSFR表达和中性粒细胞抗菌反应至关重要的表观遗传修饰因子在很大程度上仍不清楚。
2023年12月20日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Cellular & Molecular Immunology（IF=24）在线发表题为“The RNA m6A demethylase ALKBH5 drives emergency granulopoiesis and neutrophil mobilization by upregulating G-CSFR expression”的研究论文，该研究表明RNA m6A去甲基化酶ALKBH5通过上调G-CSFR表达驱动紧急粒细胞生成和中性粒细胞动员。ALKBH5缺失显著损害了脓毒症小鼠骨髓中未成熟中性粒细胞的产生。此外，Alkbh5缺陷小鼠在骨髓中表现出更高的成熟中性粒细胞潴留，并且中性粒细胞释放到循环中有缺陷，这导致感染部位的中性粒细胞比野生型小鼠少。在细菌感染期间，ALKBH5在小鼠和人中性粒细胞中都印迹了促进生产和动员的转录组特征。
机制上，ALKBH5清除CSF3R mRNA上的m6 A甲基化，增加G-CSFR mRNA的稳定性和蛋白表达，从而上调细胞表面G-CSFR表达和中性粒细胞下游STAT3信号传导。RIP-qPCR结果证实ALKBH5与CSF3R mRNA直接结合，细菌感染后结合强度下降，这是细菌感染中性粒细胞上G-CSFR表达下降的原因。综上，该研究确定了ALKBH5在通过m6 A去甲基化依赖性转录后调控内在驱动中性粒细胞产生和动员中的新作用，表明中性粒细胞中的m6 A RNA修饰是治疗细菌感染和中性粒细胞减少症的潜在靶点。
另外，2023年12月20日，中国医学科学院北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Nature Communications 在线发表题为”Nuclear RPSA senses viral nucleic acids to promote the innate inflammatory response“的研究论文，该研究通过功能筛选，发现40S核糖体蛋白SA (RPSA)是一种识别病毒核酸并在抗病毒先天免疫中主要促进促炎细胞因子基因表达的核蛋白。髓系特异性Rpsa缺陷小鼠对单纯疱疹病毒-1 (HSV-1)和甲型流感病毒(IAV)的感染表现出较少的先天炎症反应，这些病毒在细胞核内复制。机制上，核定位的RPSA在感染后Tyr204位点磷酸化，然后招募ISWI复合体催化亚基SMARCA5来增加NF-κB对靶基因启动子的染色质可及性，而不影响先天信号传导。总之，该研究结果增加了在抗病毒先天防御中启动促炎细胞因子表达的核内方式的机制见解。
2023年10月3日，浙江大学/南开大学/中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Cell Reports 在线发表题为“Enzymolysis-based RNA pull-down identifies YTHDC2 as an inhibitor of antiviral innate response”的研究论文，该研究开发了一种基于酶解的RNApull-down(eRP)方法，利用酿脓链球菌(IdeS)的免疫球蛋白G降解酶来提取m6 A修饰的RNA相关蛋白。该研究利用eRP捕获甲基化单链RNA (ssRNA)探针相关蛋白，并鉴定YT521-B同源结构域2 (YTHDC2)为m6 A修饰的干扰素β (IFN-β) mRNA结合蛋白。YTHDC2在病毒感染后期在巨噬细胞中被诱导，募集IFN刺激的外切酶ISG20 (IFN刺激的外切酶基因20)来降解IFN-β mRNA，从而抑制抗病毒先天免疫反应。体外和体内缺乏YTHDC2会增加病毒感染后期IFN-β的产生。
2023年9月22日，海军军医大学侯晋及曹雪涛共同通讯在Cell Death & Disease 在线发表题为”Mitochondrial IRG1 traps MCL-1 to induce hepatocyte apoptosis and promote carcinogenesis“的研究论文，该研究在二乙基亚硝胺(DEN)诱导的小鼠肝癌模型中，发现DEN可显著诱导肝细胞中IRG1的表达。然后确定DEN诱导的IRG1促进肝细胞内在线粒体凋亡和肝损伤，从而增强随后的肝癌发生。机制上，线粒体IRG1可结合并诱捕抗凋亡的MCL-1，抑制MCL-1与促凋亡的Bim相互作用，从而促进Bim活化和下游Bax线粒体易位，释放细胞色素c，启动凋亡。因此，可诱导线粒体IRG1促进肝细胞凋亡和随后的肝癌发生，这为预防肝损伤和HCC提供了机制见解和潜在靶点。
2023年9月6日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛及Xu Xiaoqing共同通讯在Cell Death & Disease 在线发表题为”Lysine methyltransferase SMYD2 inhibits antiviral innate immunity by promoting IRF3 dephosphorylation“的研究论文，该研究发现SMYD2是对抗病毒感染的IFN-I产生的负调节因子。这种调节IRF3磷酸化的新方法将有助于了解先天反应中IFN-I的产生，并可能干预相关的免疫疾病。
2023年8月4日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛、王春梅及中山大学徐瑞华共同通讯在Cancer Communications（IF=16）在线发表题为“MFSD2A potentiates gastric cancer response to anti-PD-1 immunotherapy by reprogramming the tumor microenvironment to activate T cell response”的研究论文，该研究表明FSD2A通过重新编程肿瘤微环境以激活T细胞反应来增强胃癌对抗PD-1免疫疗法的反应。因此，MFSD2A可能作为AGC患者抗PD-1免疫治疗反应的预测性生物标志物，也是一个有希望的治疗靶点，通过重新编程TME来促进T细胞活化，从而增强抗PD-1免疫治疗的疗效。
2023年7月4日，浙江大学/中国医学科学院/北京协和医学院/海军军医大学/南开大学曹雪涛团队在Cell Death & Disease 在线发表题为“E3 ligase HECTD3 promotes RNA virus replication and virus-induced inflammation via K33-linked polyubiquitination of PKR”的研究论文，该研究报道了E3泛素蛋白连接酶HECTD3的缺乏导致体外和体内RNA病毒清除加速和炎症反应减少。在机制上，HECTD3与dsRNA依赖性蛋白激酶R (PKR)相互作用并介导PKR的Lys33连接的泛素化，这是PKR的第一个非蛋白水解泛素修饰。这一过程破坏了PKR的二聚化和磷酸化以及随后的EIF2α活化，从而导致病毒复制加速，但促进了PKR-IKK复合物的形成和随后的炎症反应。这一发现表明，一旦药理抑制，HECTD3是同时抑制RNA病毒复制和病毒诱导炎症的潜在治疗靶点。
2023年5月20日，海军军医大学/中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity 在线发表题为“Metabolic enzyme Suclg2 maintains tolerogenicity of regulatory dendritic cells diffDCs by suppressing Lactb succinylation”的研究论文，该研究表明Suclg2是维持diffDCs免疫调节功能所必需的代谢酶，为DCs免疫和耐受代谢调节的机制提供了新的认识。
2023年4月18日，海军军医大学/中国医学科学院基础医学研究所/南开大学曹雪涛及海军军医大学刘娟在Trends in Cell Biology 在线发表了题为“Glucose metabolism of TAMs in tumor chemoresistance and metastasis”的综述论文，该综述总结了糖代谢对TAM的影响：（1）TAM中葡萄糖代谢的增加导致多种肿瘤代谢物的积累，这些代谢物通过调节基因表达和信号转导表现出强大的促肿瘤能力；（2）葡萄糖摄取也促进o- glcn酰化和其他翻译后修饰，促进TAM的促肿瘤极化和功能；（3）葡萄糖代谢协调TAMs与TME中各种类型细胞之间的相互作用，形成一个促进肿瘤进展的复杂网络；（4）靶向葡萄糖代谢是将TAM从促肿瘤功能转变为抗肿瘤功能的一种有希望的癌症治疗策略。
2023年2月15日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛及姜明红共同通讯在Cell Reports在线发表题为“RNF138 inhibits late inflammatory gene transcription through degradation of SMARCC1 of the SWI/SNF complex”的研究论文，该研究为核小体重塑、炎症和泛素化之间的相互作用提供了机制上的见解，并强调了E3泛素连接酶在控制炎症反应的程度和持续时间方面的重要作用。
2023年1月18日，海军军医大学/中国医学科学院北京协和医学院/南开大学曹雪涛及海军军医大学刘娟共同通讯在Cell Reports 在线发表题为“Glycosyltransferase Extl1 promotes CCR7-mediated dendritic cell migration to restrain infection and autoimmunity”的研究论文，该研究表明糖基转移酶Extl1促进CCR7介导的树突状细胞迁移以抑制感染和自身免疫。该研究为CCR7触发的DC迁移在免疫和耐受性中的调控提供了机制见解，并为治疗感染性和自身免疫性疾病提供了潜在的靶点。
2023年1月5日，海军军医大学曹雪涛与刘娟在Cell Research 杂志在线发表题为“RBP–RNA interactions in the control of autoimmunity and autoinflammation”的综述文章，这篇综述总结和讨论了RBP-RNA相互作用在控制异常自身免疫性炎症中的功能及其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。
中性粒细胞是最重要的先天免疫细胞群之一，是宿主抵御包括细菌在内的病原体入侵的第一道防线。在生理条件下，中性粒细胞通过正常的粒细胞生成在骨髓中产生和维持。在细菌感染或炎症条件下，造血系统快速促进先天中性粒细胞反应。在控制不佳的全身性细菌感染中，由于中性粒细胞寿命短、大量耗竭和死亡，它们的需求量很大，需要不断产生中性粒细胞来防御宿主。因此，紧急粒细胞生成和中性粒细胞动员是促进中性粒细胞扩增和先天免疫防御以保护宿主免受细菌感染的两个关键步骤。此外，中性粒细胞减少症已在化疗患者中广泛观察到，并与较高的临床疾病风险相关。中性粒细胞减少患者的严重感染通常是致命的，这突出了对中性粒细胞产生和动员的更深入了解的必要性。
紧急粒细胞生成和中性粒细胞动员可由各种细胞和分子介质控制，包括通过造血和非造血细胞中的Toll样受体通路感知病原体；细胞外信号分子的分泌，如生长因子、细胞因子和趋化因子；以及几种转录因子的激活。细胞表面粒细胞集落刺激因子受体(G-CSFR)被其配体G-CSF激活后，在启动粒细胞生成和中性粒细胞动员中起主要作用。先前的研究表明，基因消融G-CSFR的小鼠在细菌感染期间表现出粒细胞生成受损和中性粒细胞数量减少。G-CSFR突变和G-CSFR信号缺陷与几种与粒细胞生成障碍相关的临床疾病有关。因此，精确控制G-CSFR的表达对于中性粒细胞的产生和对细菌感染的反应至关重要。G-CSFR的表达可受转录调控。然而，转录后调控机制的作用，如表观遗传修饰，在控制中性粒细胞产生和动员的G-CSFR表达中仍未得到充分研究。
机理模式图（图源自Cellular & Molecular Immunology ）
ALKBH5是一种RNA去甲基酶，负责去除m6 A。之前的研究表明，alkbh5介导的m6 A RNA去甲基化改变了巨噬细胞的细胞代谢，从而影响宿主与病毒的相互作用。最近，研究发现核ALKBH5是细菌清除和小鼠生存所必需的，通过赋予中性粒细胞对趋化因子信号的强大响应能力和迁移能力，以促进循环中性粒细胞在感染部位的积累。在神经炎症期间，T细胞特异性ALKBH5缺失导致小鼠中枢神经系统(CNS)中性粒细胞募集减少，这是由于中枢神经系统中ALKBH5缺失的CD4+ T细胞中C-X-C基序趋化因子配体2 (CXCL2)表达减少。然而，ALKBH5和m6 A RNA修饰在中性粒细胞产生和动员中的作用，在早期抗菌先天反应中发生在骨髓中，仍然是未知的。
该研究通过增加小鼠和人中性粒细胞中G-CSF受体的mRNA稳定性和蛋白质表达，证明了ALKBH5是启动紧急粒细胞生成和促进中性粒细胞动员以应对细菌感染所必需的。该研究揭示了ALKBH5和m6 A RNA去甲基化在中性粒细胞免疫生物学和抗菌先天防御中的新作用，为中性粒细胞减少症或中性粒细胞相关疾病的治疗提供了新的见解和潜在的干预策略。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-023-01115-9
来源：iMedicines
