导读
配体诱导的受体二聚化或寡聚化是确保通讯特异性、保护受体激活和促进信号转导跨细胞膜扩增的广泛机制。然而，细胞表面抗原诱导的多聚化（本文称为 AIM）尚未被有意识地用于嵌合抗原受体（CAR）工程中，以丰富基于 T 细胞的疗法。我们共同开发了ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel），其CAR结合了两个B细胞成熟抗原（BCMA）靶向纳米抗体，用于治疗多发性骨髓瘤。
12月8日，上海血液学研究所/国家转化医学研究中心/医学基因组学国家重点实验室/上海交通大学医学院附属瑞金医院陈赛娟院士团队联合上海市公共卫生临床中心陈小红教授等团队共同在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表题为“Antigen-induced chimeric antigen receptor multimerization amplifies on-tumor cytotoxicity”的研究论文，研究阐明了一种结构和功能模型，其中BCMA诱导的cilta-cel CAR多聚化放大了骨髓瘤靶向T细胞介导的细胞毒性。BCMA-纳米抗体复合物的晶体学分析揭示了抗原-抗体异源多聚化的原子细节，而分析超速离心和小角X射线散射表征了溶液中相互依赖的BCMA并置和CAR并置。BCMA诱导的纳米抗体CAR多聚化增强了对骨髓瘤衍生细胞的细胞毒性，同时增强了免疫突触形成和细胞毒性介导的细胞因子释放。我们的研究结果为在设计下一代CARs时考虑AIM方法提供了一个框架。
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01686-z#Sec11
研究背景
01
B 细胞成熟抗原（BCMA）是 TNF 受体超家族的成员（图 1a 左）。因此，TNF样三聚体配体（增殖诱导配体（APRIL）和B细胞活化因子（BAFF））的结合可诱导BCMA的三聚体化和活化，促进B细胞增殖和存活。BCMA 优先在成熟 B 淋巴细胞上表达，在多发性骨髓瘤 （MM） 细胞中显著升高，同时在 MM 患者中伴有可溶性 APRIL 和 BAFF。因此，BCMA是MM治疗开发的热点靶点。MM是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其标准治疗包括蛋白酶体抑制剂，免疫调节药物，抗体，类固醇，化疗和自体造血干细胞移植，但几乎无法治愈。最近治疗复发或难治性MM（RRMM）的临床选择包括BCMA定向的CAR T疗法和双特异性T细胞接合器。
我们共同开发了ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel），它依赖于由两个BCMA靶向纳米抗体（以下简称纳米抗体串联）引导的CAR来治疗MM（图1a右）。纳米抗体，包括 cilta-cel 中使用的 VHH（仅重链抗体的重链可变区）变体，是单个免疫球蛋白折叠抗体，每个抗体有 ~120 个残基。Cilta-cel是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个基于纳米抗体的CAR-T疗法。由于治疗RRMM的临床结果令人鼓舞，cilta-cel正在获得全球监管部门的批准。在这项研究中，我们着手描述cilta-cel纳米抗体串联BCMA在骨髓瘤靶向CAR激活和T细胞毒性中参与的结构和功能机制，以指导未来CAR的设计。
研究进展
02
据我们所知，我们的数据将cilta-cel表征为基于T细胞的癌症免疫疗法中细胞表面抗原诱导的CAR多聚化的第一个结构示例（图7）。对于靶向非突变的癌症相关抗原的CAR来说，通过工程化T细胞平衡肿瘤上和肿瘤外的细胞毒性是一种微妙的行为，而抗原诱导的多聚化可能是改变平衡的综合方式。CD19范式和最近BCMA用CAR T治疗B细胞癌的成功，以癌细胞上相对于正常组织（局限于B细胞谱系）上高水平的这些抗原为中心。包括cilta-cel在内的CAR T疗法对这些B细胞的靶向、肿瘤外毒性可以通过免疫球蛋白替代疗法来减轻。这种细胞表面抗原已被证明具有挑战性的实体瘤识别，因此CAR必须区分具有高抗原密度的靶向实体瘤细胞，在参与时放大T细胞反应，与抗原水平较低的细胞。值得注意的是，需要多个BCMA分子来诱导cilta-cel纳米抗体串联介导的多聚化，这意味着相对较高的抗原密度。此外，与多发性骨髓瘤（MM）等血液系统恶性肿瘤相比，实体瘤具有更复杂的结构和微环境。细胞毒性，以及免疫突触和细胞毒性介导的细胞因子释放，测定将细胞毒性T细胞活性直接用于血液系统恶性肿瘤，从而成功治疗MM，例如cilta-cel治疗MM。
BCMA诱导纳米抗体CAR多聚化模型
研究结论
03
综上所述，我们的研究结果表明，抗原诱导的多聚化（AIM）是设计未来CAR的潜在方法：在没有抗原和存在抗原的情况下，化学计量测定实验可以整合到当前的管道中，以帮助选择其他方面相似的抗体。AIM应与抗体的特征（如亲和力和动力学）以及模块化CAR架构中与其靶抗原和疾病相关的其他领域一起考虑，以提供优化的临床益处。我们预计，对于实体瘤，由于治疗需要更紧密的抗原窗口，因此有必要根据癌症相关抗原水平对患者进行分层，因此需要不同的CAR T方案。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01686-z#Sec11
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
