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最新发文!海军军医大学王红阳院士等团队合作发现肝切除后肝脏再生中肝血管重建的潜在机理

2023-11-03   转化医学网   阅读量:94

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本文为转化医学网原创,转载请注明出处 

作者:Sophia

    导读:肝切除术后肝衰竭(PHLF)导致接受肝切除术的患者预后不良,其中肝血管重建起着关键作用。然而,肝血管重建的调节因子仍不清楚。

    10月30日,海军军医大学王红阳、陈瑶、刘辉及周伟平共同通讯在《Journal of Hepatology》发表题为“Balance of Gata3 and Ramp2 in hepatocytes regulates hepatic vascular reconstitution in postoperative liver regeneration”的研究论文,研究发现肝细胞中Gata3和Ramp2的平衡能够调节术后肝脏再生中的肝血管重建,这为PHLF的防治提供了潜在的靶点。

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https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)05183-8/fulltext

研究背景

 01

    未来残余肝(FLR)不足通常会导致肝切除术后肝衰竭(PHLF),导致接受肝切除术的患者发病率和死亡率高。为了减少术后并发症,还开发了不同的手术策略,其中将肝分区或门静脉结扎术用于分期肝切除术(ALPPS)已被开发用于治疗不可切除的肝肿瘤患者。然而,对于部分肝切除术(PHx)和ALPPS,术后肝功能的恢复主要依赖于肝细胞增殖。残余肝脏的再生能力对患者的生存至关重要,而肝血管重建在肝脏再生中起着至关重要的作用。然而,肝血管重建的调节机制在很大程度上仍然未知。因此,亟需了解其潜在的再生机制。

    占肝脏质量 80% 的肝细胞首先增殖,其次是其他肝细胞。肝细胞能够分泌多种因子来恢复脉管系统和肝小叶。肝细胞和基质细胞之间的信号,包括肝星状细胞 (HSC)、肝窦内皮细胞(LSEC)和Kupffer细胞,可以协调肝脏再生。LSECs 可以动态调节肝细胞增殖和血管生成。然而,目前尚不清楚是什么调节肝切除术后 LSEC 的增殖和功能。

    在此,我们将 Gata3 和 Ramp2 确定为肝细胞肝血运重建的两个关键调节因子。在部分肝切除术和ALPPS小鼠模型中探索了它们的功能和机制。我们还筛选了预测肝切除术患者PHLF的指标,其中Gata3被发现是改善内皮细胞功能的有希望的靶点。这项工作为肝脏生成提供了新的见解,并为预防和治疗PHLF提供了新的靶点。

研究方法与结果

 02 

    我们在腺相关病毒 8 (AAV8) 联合 Alb-Cre-CRISPR/Cas9 小鼠进行部分肝切除术中筛选与肝血管重建相关的候选基因。然后,使用内皮前体输注和分期肝切除术 (ALPPS) 模型的相关肝分区和门静脉结扎来估计候选基因的生物学活性。接下来,在ALPPS患者的活检中检测到候选水平。最后,还使用回顾性数据筛选了PHLF的危险因素。

    本研究,我们发现肝细胞中Gata3的下调和Ramp2的上调促进了肝窦内皮细胞(LSECs)的增殖和肝血运重建。色素上皮衍生因子(PEDF)和血管内皮生长因子A(VEGFA)在调控肝切除术后内皮前体从骨髓迁移和新窦形成中起相反的作用。Gata3 限制了患者来源的肝类器官中的内皮细胞功能,该功能被 Gata3 抑制剂消除。此外,Gata3 的过表达导致 ALPPS 小鼠的死亡率更高,而 PEDF 中和抗体改善了死亡率。Gata3/Ramp2和PEDF/VEGFA的表达在ALPPS患者中呈负相关。构建了包含血清PEDF/VEGF指数(SPVI)等多因素的列线图模型,可有效预测PHLF发生的风险。

研究结论

 03 

    总之,在这项研究中,我们揭示了一种新的机制,即在肝切除术或 ALLPS 诱导的肝脏再生过程中,肝细胞中 Gata3 和 Ramp2 的平衡通过将 PEDF 转移到 VEGFA 来调节肝血管重建(图 8)。我们还发现,在接受肝切除术的患者中,血清PEDF/VEGFA指数(SPVI)是肝切除术后肝衰竭(PHLF)的潜在预测因子。这项研究将更好地了解肝细胞如何促进肝脏再生,以及预防和治疗PHLF的新靶点。

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    参考资料:

    https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202303298