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作者：Sophia

    导读：具有不同代谢特征的CSCs（癌症干细胞）被认为会导致HCC（肝细胞癌）的起始，转移和治疗耐药性。

    9月22日，中国医学科学院北京协和医学院李珂、蒋建东联合同济大学医学院附属东方医院袁健共同通讯在《Nature Communications》上发表题为“SCARB2 drives hepatocellular carcinoma tumor initiating cells via enhanced MYC transcriptional activity”的研究论文，研究表明，SCARB2，特别是在SCARB2-MYC PPI的背景下，是HCC的潜在治疗靶点。此外，我们的研究结果鼓励基于PMB的疗法立即进行临床转化，用于HCC治疗。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41593-z

研究背景

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    肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，其特征是表型和分子异质性。HCC的高死亡率是由于缺乏适合早期检测的生物标志物，对HCC异质性的认识不足以及治疗耐药性造成的。HCC的癌症干细胞（CSCs）被认为负责启动异质性肿瘤病变并导致肿瘤复发，转移和治疗耐药性。此外，HCC的化疗和靶向治疗已被证明可以选择耐药性干细胞的生长，从而促进肿瘤复发。目前，基于表面和细胞预后/诊断标志物（例如肝CSC中的CD44，CD90，CD133，CD24和EpCAM簇）鉴定肝脏CSCs取得了非凡进展；然而，CSC也可以在不表达这些标志物的细胞群中鉴定。因此，了解CSC出现和扩展的详细调节机制为改善肝细胞癌患者的预后提供了机会。

    SCARB2属于B类清除受体家族，包括选择性胆固醇酯摄取受体，清除受体B类I型（SR-BI）和CD36。先前的一项研究表明，SR-BI和CD36在人HCC组织中的表达比在邻近的非癌性肝组织中更高。特别是，CSCs选择性地使用清除受体CD36来促进其维持并通过代谢重新布线介导胶质母细胞瘤，白血病和乳腺癌的耐药性。SCARB2在手足口病的发病机制中充当受体。此外，它作为磷脂受体起作用，并参与溶酶体胆固醇的输出。然而，SCARB2在癌症中的作用，特别是HCC，仍未表征。

SCARB2通过激活MYC促进肝癌发生

 02 

    为了研究SCARB2促进HCC发病机制，我们通过RNA测序（RNA-seq）分析了有或没有SCARB2缺失的HCC细胞的基因表达谱（图3a）。基因集富集分析（GSEA）显示，来自CreAlbMyc小鼠的HCC细胞在富集最多的途径中表现出高富集的MYC靶基因标记（图3b）。相对于CreAlbScarb2F/FMyc小鼠的HCC细胞，几个MYC靶基因集在CreAlbMyc小鼠的HCC细胞中显著富集（图3c，d）。人原代HCC肿瘤球体的单细胞RNA测序（scRNA-seq）表明，与SCARB2阴性细胞相比，SCARB2阳性细胞约占总肿瘤球的11.01%（图3e，f），并且表现出更高水平的MYC靶基因（图3g-i）。此外，SCARB2表达与MYC靶基因评分呈正相关，SCARB2阳性细胞在人原发性HCC肿瘤球的scRNA-seq数据中表现出高度富集的MYC靶基因特征。qRT-PCR和WB测定表明，Scarb2缺失抑制了小鼠来源的HCC细胞中几个关键MYC靶基因的转录和翻译。对来自GEPIA29（http://gepia.cancer-pku.cn）的公开肝癌患者数据集的分析表明，SCARB2与MYC靶基因（CDK4，LDHA，GLUT1，CCNA1，PLD6和EIF3A）之间存在正相关。然后，我们使用MYC荧光素酶报告质粒探索了SCARB2对MYC转录活性的影响。SCARB2耗竭降低了HCC细胞中的MYC转录活性，而SCARB2过表达具有相反的效果（图3k）。接下来，我们在有或没有SCARB2缺失的HCC细胞中进行CUT&Tag测定，以研究SCARB2是否通过绘制HCC中MYC的启动子占用来研究SCARB2是否影响MYC活性。结果表明，SCARB2缺失显著降低了MYC在基因组中的占有率，并降低了MYC靶基因CDK4和SLC2A1启动子中的MYC结合（图3l-n）。我们用ChIP-qPCR进一步验证了CUT&Tag结果：体内HCCLM3细胞中的SCARB2敲除或小鼠HCC细胞中的Scarb2敲除减少了MYC与MYC靶基因的结合，包括CAD，CDK4，LDHA，NCL，PKM2和HES1（图3o，p）。MYC的DNA结合和转录活性需要用MAX31进行二聚化。我们发现SCARB2缺乏降低了MYC / MAX相互作用和MYC / MAX异二聚体的形成（图3q，r）。综上所述，这些数据表明SCARB2通过增强MYC转录活性和增加其靶基因的表达来促进肝癌发生。

SCARB2缺失抑制MYC转录活性

研究结果

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    在这项工作中，我们调查并验证了SCARB2在HCC起始和进展中的作用。我们发现SCARB2通过增强MYC活性来调节HCC的癌症干细胞样特性，这在促进HCC的发生和发展中起着重要作用。此外，我们证明SCARB2与MYC的结合通过干扰HDCA3介导的MYC脱乙酰来增强MYC活性。此外，我们还评估了在HCC中靶向SCARB2的治疗潜力。综上所述，这项研究揭示了SCARB2作为HCC的调节剂和HCC的潜在治疗靶点。

SCARB2通过支持癌症干细胞性状和增强MYC转录活性来驱动肝癌的发生。

    参考资料：

    https://www.nature.com/articles/s41419-023-06155-7#Sec8

    注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。