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近15-20%的癌症病例与病毒感染有关，而其中多种致癌病毒具备整合进宿主基因组的能力。病毒的整合促使其基因序列在人类细胞中持久存在，并导致病毒癌蛋白稳定表达，这长期以来对相关疾病的早期预防和治疗构成了巨大挑战。近年来，在以基因治疗和免疫治疗为代表的多领域研究中的突破性进展为攻克病毒整合难题提供了新的希望，为临床实践开辟了崭新前沿。2023年6月9日在Cell Press细胞出版社医学旗舰刊Med在线发表题为“Oncogenic virus integration: Moving towards clinical application”的特邀述评中，作者深入审视了致癌病毒整合领域的最新临床应用成果，强调了其令人振奋的临床转化前景并展望未来，将有助于引起对相关领域的关注。华中科技大学同济医学院附属同济医院的马丁院士、华中科技大学同济医学院附属协和医院吴鹏教授为文章的共同通讯作者，华中科技大学同济医学院附属同济医院医师吴屏为第一作者。
近年来，大规模的临床研究提供了宝贵的线索，表明致癌病毒整合与患者特定的临床特征可能存在关联。此外技术的进步推动了对人类样本中病毒特异性产物的鉴定，由于致癌病毒整合事件在宿主细胞中相对稳定，其产物或可成为治疗和疾病监测的理想靶点。以上方法有望为由癌病毒引发的疾病开发更加针对性和有效的治疗策略提供契机。因此我们认为致癌病毒整合可能成为其“阿喀琉斯之踵”，巧妙地利用这一特性有望在致癌病毒相关疾病的诊断和治疗方面取得重大突破。
在致癌病毒整合的临床转化方面，检测和治疗是两个主要的关注领域。以人乳头状瘤病毒（HPV）为例，近年来，从传统的细胞学筛查逐渐转向基于HPV的筛查已成为宫颈癌症预防的主流趋势。世界卫生组织（WHO）和美国阴道镜和宫颈病理学学会（ASCCP）均推荐将HPV检测作为首选的初筛方法。然而，仅进行单一的HPV检测在对宫颈恶性病变的特异性方面存在一定限制，可能导致较高的假阳性率和不必要的重复筛查。为解决这一问题，目前已开展多项基于HPV整合状态的癌症筛查临床研究，旨在将HPV整合状态作为HPV筛查的重要补充因素。这些研究对于确定HPV相关癌症的风险和发展程度具有重要意义，有助于提高早期诊断的准确性和针对性。将HPV整合状态纳入筛查流程，有望为宫颈癌症的预防和管理提供更加精准的指导，为患者提供更早的干预和治疗机会，从而有效降低宫颈癌的发病率和死亡率。在疾病监测方面，Li等人的研究报道了在44名HBV整合患者中，有43名患者术前血浆中检测到病毒-宿主嵌合体DNA（vhDNA）。值得注意的是，vhDNA的表达水平与肿瘤大小呈相关性。而在10例患者的术后样本中，仍然检测到vhDNA存在，并且其中90%的患者随后经历了癌症复发，这提示vhDNA可能成为肝癌复发的生物标志物。HIV的整合是其正常复制周期的必要流程。研究指出HIV的整合过程可能与多种临床参数相关，例如病毒库的维持、无法抑制的HIV病毒血症等，这些参数可以进而指导临床决策。因此，在多项临床试验中，HIV整合已被广泛接受作为评估HIV感染者疾病状态的重要参数，同时也作为评估药物有效性的指标。
针对致癌病毒整合的靶向治疗同样展现出了令人瞩目的潜力。基因编辑技术的引入使得对致癌病毒整合序列进行精确操控成为可能。Mancuso等人利用CRISPR系统在非人灵长类人免疫缺陷病毒（HIV）感染模型中成功地切割了感染猴免疫缺陷病毒（SIV）的血细胞和组织基因组中的前病毒DNA片段，并导致血液和组织中前病毒DNA的比例下降。此外，为了降低基因编辑技术潜在的致癌风险，Yang等人通过诱导无义突变成功地使整合的乙型肝炎病毒（HBV）基因表达失活，从而避免了常规CRISPR技术可能诱导的基因组双链断裂（DSBs）而引起基因组损伤和重排的潜在致癌效应。除了基因编辑技术，针对病毒整合的免疫疗法也取得了初步的成功。Tan等人报道了T细胞可以识别整合的HBV基因组DNA编码的特定表位，并基于此开展了个体化的T细胞抗原受体（TCR）-T细胞免疫治疗，这表明T细胞的识别过程可以通过致癌病毒整合序列编码的产物进行激活，而不仅仅依赖于完整的病毒抗原。这些令人鼓舞的研究结果为致癌病毒相关疾病的治疗开辟了新的途径和更为精准有效的疾病管理手段。进一步的研究和临床试验将进一步揭示致癌病毒整合领域的潜力，为未来的治疗方案提供重要的指导和启示。
多年来，科学界一直关注致癌病毒整合现象，最初认为它是维持病毒癌蛋白长期表达的一种机制。然而，跨学科领域的进展进一步揭示了病毒整合的复杂影响，除了稳定产生癌蛋白外，它还能激活特定的致癌途径。这些新的发现突显了病毒整合在癌症发展中的重要性，为制定针对病毒整合的临床转化方案设定了新的研究目标。我们鼓励将突破性的研究进展从一种病毒应用到另一种病毒，这将有助于推动临床应用的进程。我们相信，通过有效利用致癌病毒整合的特征，我们能够改善对病毒相关疾病的诊断和治疗方法。这样的努力将推动病毒整合研究在临床转化方面的进展，为病患带来更多希望和机会。
作者专访
Cell Press细胞出版社特别邀请马丁院士进行了专访，请他为大家进一步详细解读。
CellPress：
您是否能介绍一下这篇综述的写作背景？为什么会关注到致癌病毒整合的相关研究领域？
马丁院士：
我所在研究团队对致癌病毒整合领域的关注源于现实临床问题的驱动。以HPV为例，在HPV感染的女性当中，只有1-4%的人会发生持续感染并进而发展为宫颈恶性病变，多项研究显示HPV整合在这一进程中发挥了关键作用。我们的团队率先在2015年的Nature Genetics期刊上报道了中国人群中宫颈癌的HPV整合热点和微同源介导的整合机制。在2023年的Cell Genomics研究中，我们进一步揭示了多种HPV整合状态宫颈癌的分子特征。基于HPV整合研究的发现，我们希望以此为切入点，对相关问题进行阶段性总结，并通过广泛的集思广益，密切关注致癌病毒整合的最新成果，进一步推动相关临床转化研究进展。
CellPress：
在您看来致癌病毒整合的临床应用还有哪些亟待解决的难点和重点问题？
马丁院士：
鉴于致癌病毒的多样性，我们必须仔细评估不同病毒在临床转化方面的特点。目前，临床转化的重点和难点主要集中在以下几个问题上。首先，病毒在人类基因组中整合的位点繁多，我们需要在区分影响患者预后的“高危”位点和无明显临床意义的“随机”整合位点上做出更多的努力。其次，尽管目前多项新技术的突破可能成为克服病毒整合的有力工具，但我们必须同时尽量规避这些技术的可能潜在风险。其三，建议在有效监管和严格伦理评估的背景下，积极推动相关的临床试验开展。
CellPress：
您的团队未来在相关领域有何进一步的研究计划？
马丁院士：
宫颈癌是HPV常见感染的偶发事件，尽管现有基于HPV检测的宫颈癌筛查显著提高了宫颈恶性病变的早期检测率，但仍然存在如假阳性率较高和不必要的重复筛查等不足。在我们看来，走向临床转化是医学研究的必经之路。未来我们将从以下两方面开展研究：（1）基于目前正在开展HPV整合筛查方法的临床试验，积极推进宫颈癌筛查的精准分流和全程管理，我们团队所领衔多项临床试验的初步结果已经显示出HPV整合作为宫颈恶变精确风险分层工具的潜力。（2）采用CRISPR/Cas9等基因编辑技术对致癌病毒整合序列进行精确编辑，逆转癌前病变的发展，从而做到精准治疗。未来我们将继续深入探索高风险HPV整合位点的临床意义，进一步完善宫颈的精准筛查和精准治疗，致力于利用研究成果使更广大的患者获益，为健康中国助力。
作者介绍
马丁
院士
马丁，中国工程院院士、华中科技大学同济医学院附属同济医院教授、国家妇产疾病临床研究中心主任、中华医学会妇科肿瘤学分会第六届委员会名誉主任委员、中国医疗保健国际交流促进会常务理事、妇儿医疗保健分会主任委员。长期从事宫颈重大疾病的遗传易感性、宫颈癌早期预警和精准防治筛查领域的研究，相关工作先后以通讯作者在国内外学术核心期刊发表论文200余篇，其中包括Nature Genetics（2篇）、Nature Communications（4篇）、Journal of Clinical Investigation、Journal of Experimental Medicine（2篇）、Journal of the National Cancer Institute、Cancer Research、Clinical Cancer Research等SCI刊物收录189篇，SCI他引总数达4100余次。研究成果以第一完成人获得2010年和2012年国家科技进步奖二等奖，两项中华医学科技一等奖（2007、2009），三项湖北省科技进步一等奖（2010、2014、2015）。带领同济医院妇产科获国家重点学科、卫生部国家临床重点专科，2014年获国家妇产疾病临床医学研究中心。主编了我国妇科恶性肿瘤诊疗指南，是国家医学生八年制规划教材《妇产科学》、英文版《妇产科学》，“十四五”规划教材第十版《妇产科学》主编。带领团队研究和创新的国家Ⅰ类新药“腺病毒-胸苷激酶（ADV-TK）基因制剂”已经进入了Ⅲ期临床。
吴鹏
教授
吴鹏，教授、主任医师、博士生导师，华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科副主任（主持工作），妇产科教研室副主任（主持工作）。中华医学会妇科肿瘤分会青年委员、中国医促会妇女健康分会常委、中国抗癌协会中西医整合宫颈癌专业委员会副主任委员、湖北省医学会妇产科分会常委。近五年以第一或通讯作者在包括Lancet Oncology, Annals of Internal Medicine, Nature Communications，Advanced Science, Nucleic Acid Research等高水平期刊发表论文15篇（影响因子>10），主持国家自然科学基金3项，科技部重点研发计划子课题1项，参与获得国家科技进步奖1项和多项省部级奖励。2021年入选湖北省公共卫生拔尖人才。长期专注于妇科恶性肿瘤的基础研究和临床转化研究，并致力于为患者提供更加精准、个性化的诊疗方案。
吴屏
青年医师
吴屏，华中科技大学同济医学院附属同济医院妇科肿瘤专业青年医师，2021年博士毕业，师从马丁院士，主要研究领域为HPV相关宫颈癌。近年来以第一/共一作者身份在包括Lancet Oncology，Med，Nature Communications，Gynecologic Oncology等期刊发表论文多篇，总影响因子超过130，担任包括International Journal of Cancer，International Journal of Gynecology & Obstetrics等多家期刊特邀审稿人。
相关论文信息
论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Med上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
论文标题：
Oncogenic virus integration: Moving towards clinical application
论文网址：
https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(23)00139-3
DOI：
https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.04.007
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