新型冠状病毒肺炎肆虐全球已超过三年，为应对新冠肺炎疫情，全球加紧相关疫苗和治疗药物的研发。随着两个核苷类新冠肺炎治疗药物：瑞德西韦（C-核苷药物，remdesivir，2020）和莫努匹韦（N-核苷药物，molnupiravir，2021）的上市，再度掀起了对于核苷类药物的研究热潮。天然核苷及类似物是抗病毒、抗肿瘤和抗菌药物的重要来源。半数以上的抗病毒药物属于核苷类药物，二十余种核苷类药物用于抗肿瘤治疗，核苷类抗生素也有百余种。目前，上市的核苷类药物均为b-核苷。此外，其异构体，a-核苷在抗病毒、抗肿瘤、抗菌和抗疟疾方面也表现出良好的生理活性，且具有作为核糖核酸酶抑制剂用于反义治疗的潜力，但由于合成方法较少，限制了a-核苷药物的研究。

    核苷及类似物具有以上多方面重要的生物活性和医学应用价值，其快速获取已成为核苷研究领域关注的焦点之一。如图1所示，N-糖苷化反应和pentose aminoxazoline策略分别是合成b-核苷和a-核苷的主要方法。以上方法的a/b选择性高度依赖于糖基供体的空间效应，需通过向C2’位引入邻基参与效应基团或向糖环各位置引入不同的羟基保护基来调控立体选择性，合成及衍生化较为繁琐。2019年，Trapp课题组提出了关于脱氧核糖核苷的新生源合成途径，推测其经环化反应合成得到，此研究给发展核苷及类似物的新合成策略研究提供了新思路。

图1. 代表性的核苷合成策略

    近日，四川大学陈芬儿院士、王慧婧副研究员团队以烯烃的不对称碘环化反应为关键反应，开发了核苷的立体选择性合成策略，且完成了抗艾滋病药物stavudine和抗新冠药物molnupiravir的合成（图2）。经系统的条件筛选后，作者发现添加剂对该碘环化反应的立体选择性控制至关重要。以NIS为卤源、手性磷酸为催化剂，当NaI为添加剂时，优势得到R构型产物；当以PPh 3S为添加剂时，优势得到S构型产物。

图2. 添加剂控制的不对称碘环化反应合成a-核苷和b-核苷

    随后，者对该反应的底物适应性进行了考察（图3）。系列手性醇化合物4a-n在最优的反应条件下，均可以较好的收率、a/b选择性，转化为b-核苷类似物6a-n或a-核苷类似物5a-n。

图3. 底物适用性

    该反应引入的C2’位的卤素给产物的多样性衍生化提供了可能。为证明该反应的实用性，作者首先以b-核苷7为模型化合物进行衍生化探索。经几步简单的官能团转化，化合物7即可转化为结构多样的天然核苷或活性类似物，如？-D-ddT、5-methyluridine和thymidine（图4）。此外，以最优的b-选择性卤环化反应为关键反应，完成了抗艾滋病药物stavudine和抗新冠药物molnupiravir的合成。

图4. 碘环化产物衍生化研究

    作者通过控制实验及密度泛函理论（DFT）计算对反应机理进行了研究（图4）。控制实验表明手性磷酸C1中的OH对此碘环化反应的立体选择性控制起着非常重要的作用，且产物中的卤素I仅由NIS提供。经DFT计算可知，R-选择性的碘环化偏向经Int-I（Int-I: –49.9 kcal/mol, Int-I’: –25.8 kcal/mol）进行。经相互作用区域指示函数和模糊键级计算可知，在Int-I中，添加剂NaI与催化剂C1、NIS和底物形成 LP...p相互作用和Na-O相互作用，为生成R构型产物提供较好的手性环境。当将添加剂换为Lewis碱PPh 3S时，反应则经历不同的反应历程。PPh 3S首先活化NIS，形成中间体Int-III（经 31P NMR实验证实）；后由于催化剂C1和PPh 3S间的位阻作用，反应优势经Int-IV（Int-IV: –12.0 kcal/mol, Int-IV’: –6.2 kcal/mol）进行，最终得到S构型产物。

图5. 反应机理研究

    【总结】

    本文采用添加剂控制的不对称碘环化策略，实现了a-核苷和b-核苷的高立体选择性合成。突破了核苷传统合成策略中“立体选择性高度依赖于糖基供体的空间效应，尤其依赖于立体导向基团和羟基保护基”的限制，解决了目前“核苷合成方法各异且衍生化步骤繁琐”的问题，为核苷的合成提供了全新的策略。相关成果在 Nature Communications上发表，相关的DFT计算由武汉工程大学的讲师曾婕博士完成，四川大学2020级博士生王琦为本文的第一作者，王慧婧副研究员和陈芬儿院士为共同通讯作者。