骨关节炎（OA）是一种常见的慢性退行性关节疾病，主要表现为软骨破坏，滑膜增厚，关节间隙变窄，骨赘以及钙晶体沉积等，影响全球数亿人的健康。协同疗法可以提供长效的关节润滑而不会剪切变稀并可抑制口服药物治疗引起的潜在毒性，是OA治疗的新兴策略。协同疗法的核心是关节内注射由多孔药物载体作为核以及界面软物质润滑层作为壳的润滑药物递送载体。目前，OA协同疗法中的药物载体主要集中在纳米凝胶，水凝胶微球，中空/介孔二氧化硅纳米颗粒以及二氧化钛纳米管等，由于比表面积小，孔径尺寸大，其难以实现高的负载量和长效药物释放。金属有机框架（MOFs）材料是一种由金属离子或离子簇与有机配体通过配位键自组装而成的纳米多孔材料，其具有大的表面积，可设计的孔径尺寸和结构以及可调的表面功能性，已被作为递送载体用于骨关节炎的抗炎药物递送。然而，如何赋予MOFs药物载体良好的水润滑性能以及刺激响应性药物释放存在很大挑战。
鉴于此，西北工业大学材料学院刘建喜副教授团队提出了一种金属有机框架纳米药物载体表面生长热响应性微凝胶（nanoMOFs@PNIPAm）的策略，可实现水介质下的润滑增强和热响应性药物释放。与纯水相比，nanoMOFs@PNIPAm微凝胶作为水润滑添加剂的摩擦系数和磨损体积分别可降低超过50%和70%；进一步负载抗炎药物双氯芬酸钠(DS)后，通过调控温度可实现装载DS的nanoMOFs@PNIPAm微凝胶的热响应性药物释放。该项工作为如何构筑MOFs/聚合物软硬纳米多孔复合材料用于骨关节炎的协同治疗提供了设计基础和理论依据。该研究以题为“construction of core-shell nanoMOFs@microgel for aqueous lubrication and thermal-responsive drug release”的论文发表在《Small》上。 【PNIPAm微凝胶在MIL-101(Cr)上的可控生长】
该工作选择具有大的比表面积，良好水分散性和生物相容性的MIL-101(Cr)作为药物载体，并通过一步无皂乳液聚合策略将PNIPAm微凝胶生长在MIL-101(Cr)纳米颗粒表面，如图1所示。TEM结果表明PNIPAm微凝胶层的厚度为23.9 nm，EDS mapping结果表明MIL-101(Cr)@PNIPAm具有良好的核壳结构。此外，通过调节反应体系中单体和交联剂的浓度，可以调控PNIPAm微凝胶层的生长动力学。结果表明，随着单体或交联剂浓度的增加，PNIPAm层的厚度逐渐增大，每增加1.25 mM交联剂的浓度，TEM中的PNIPAm层的厚度增加约9.2 nm。
【MIL-101(Cr)@PNIPAm的热响应性】
PNIPAm微凝胶在MIL-101(Cr)上的生长使MIL-101(Cr)@PNIPAm具有可调的热响应性。在较低温度时，PNIPAm链中酰胺键与水分子的分子间氢键作用使MIL-101(Cr)@PNIPAm高度溶胀，随着温度升高，PNIPAm链中酰胺键与水分子的分子间氢键逐渐转变为酰胺键与酰胺键之间的氢键作用，水分子被挤出，MIL-101(Cr)@PNIPAm逐渐转变为坍缩态。DLS以及UV-Vis结果表明随着温度逐渐升高，MIL-101(Cr)@PNIPAm在水介质中的平均流体动力学粒径逐渐降低并且透过率逐渐增加，通过计算得到MIL-101(Cr)@PNIPAm的最低临界溶液温度（LCST）为37.3 ℃，并且通过调节外界温度，MIL-101(Cr)@PNIPAm可以实现可逆的溶胀-坍缩行为（图2）。
【MIL-101(Cr)@PNIPAm的水润滑性能】
为了研究MIL-101(Cr)生长PNIPAm微凝胶前后的水润滑性能，我们利用UMT对ZrO2球盘摩擦副进行往复摩擦测试。与纯水相比，MIL-101(Cr)和MIL-101(Cr)@PNIPAm作为水添加剂的平均摩擦系数可以从0.53降低至0.49和0.29，磨损体积分别可以降低29%和73.6%，表明PNIPAm微凝胶生长的MIL-101(Cr)具有更优异的减摩抗磨性能，这主要归因于PNIPAm层的水合润滑效应以及MIL-101(Cr)的滚珠轴承效应的协同作用。随着MIL-101(Cr)@PNIPAm添加浓度的增加，摩擦系数和磨损体积呈先减小后增大的趋势，最佳减摩抗磨浓度为20 mg/mL。在不同载荷，频率下，MIL-101(Cr)@PNIPAm的摩擦系数基本不变，具有良好的抗载性能和长效稳定性。这些结果表明PNIPAm微凝胶层的生长可以极大提升MIL-101(Cr)的水润滑性能。（图3）。
【MIL-101(Cr)@PNIPAm的响应性药物释放】
为了进一步研究MIL-101(Cr)生长PNIPAm微凝胶前后的响应性药物释放，我们将抗炎药物双氯芬酸钠（DS）装载到MIL-101(Cr)的孔道中并通过无皂乳液聚合制备了负载DS的MIL-101(Cr)@PNIPAm微凝胶，并将其装入透析袋中在不同温度下进行体外药物释放实验。结果表明，当温度从30℃升高至37℃时，负载DS的MIL-101(Cr)和MIL-101(Cr)@PNIPAm的药物释放量分别增加了79.8%和73.9%，这主要归因于温度升高使药物分子更容易从MIL-101(Cr)中解离。当温度进一步从37℃升高至45℃， DS负载的MIL-101(Cr)的累计药物释放基本不变，而DS负载的MIL-101(Cr)@PNIPAm的释放量降低了27.7%，这主要归因于PNIPAm微凝胶在45℃下剧烈坍缩阻碍了药物分子从MIL-101(Cr)向外部的扩散。这些结果表明负载DS的MIL-101(Cr)@PNIPAm具有显著的热响应药物释放行为。并且与HeLa细胞和BEAS-2B细胞共培养中，MIL-101(Cr)@PNIPAm表现出更高的细胞活性，具有良好的生物相容性。（图4）。
总结
作者通过一步无皂乳液聚合将PNIPAm微凝胶生长在MIL-101(Cr)纳米颗粒表面，并且通过调控反应体系中单体或交联剂浓度实现了对PNIPAm微凝胶层厚度的精细控制。生长PNIPAm微凝胶后，MIL-101(Cr)@PNIPAm表现出显著且可逆的热响应性，LCST为37.3℃，将其作为水润滑添加剂，表现出良好的减摩抗磨性能，进一步负载抗炎药物后，通过调控外界温度可以实现热响应性药物释放，并表现出良好的生物相容性。该工作的提出可以为MOFs/聚合物纳米复合材料的设计制备用于先进的润滑和药物递送体系提供指导。
研究成果
MOFs纳米颗粒表面修饰及其在润滑油功能添加剂中的应用 https://mp.weixin.qq.com/s/-ISbe_qKtTbRRedjp62PrA W. Wu,J. Liu*, Z. Li, X. Zhao, G. Liu, S. Liu, S. Ma, W. Li, W. Liu. Surface-functionalized nanoMOFs in oil for friction and wear reduction and antioxidation. Chemical Engineering Journal, 2021, 410, 128306.
论文信息W. Wu, J. Liu*, P. Gong, Z. Li, C. Ke, Y. Qian, H. Luo, L. Xiao, F. Zhou, W. Liu. Construction of Core-Shell NanoMOFs@microgel for Aqueous Lubrication and Thermal-Responsive Drug Release. Small, 2022. 2202510.
原文链接
https://doi.org/10.1002/smll.202202510
