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作者：Sophia

    导读：肝切除术后肝衰竭（PHLF）导致接受肝切除术的患者预后不良，其中肝血管重建起着关键作用。然而，肝血管重建的调节因子仍不清楚。

    10月30日，海军军医大学王红阳、陈瑶、刘辉及周伟平共同通讯在《Journal of Hepatology》发表题为“Balance of Gata3 and Ramp2 in hepatocytes regulates hepatic vascular reconstitution in postoperative liver regeneration”的研究论文，研究发现肝细胞中Gata3和Ramp2的平衡能够调节术后肝脏再生中的肝血管重建，这为PHLF的防治提供了潜在的靶点。

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)05183-8/fulltext

研究背景

 01

    未来残余肝（FLR）不足通常会导致肝切除术后肝衰竭（PHLF），导致接受肝切除术的患者发病率和死亡率高。为了减少术后并发症，还开发了不同的手术策略，其中将肝分区或门静脉结扎术用于分期肝切除术（ALPPS）已被开发用于治疗不可切除的肝肿瘤患者。然而，对于部分肝切除术（PHx）和ALPPS，术后肝功能的恢复主要依赖于肝细胞增殖。残余肝脏的再生能力对患者的生存至关重要，而肝血管重建在肝脏再生中起着至关重要的作用。然而，肝血管重建的调节机制在很大程度上仍然未知。因此，亟需了解其潜在的再生机制。

    占肝脏质量 80% 的肝细胞首先增殖，其次是其他肝细胞。肝细胞能够分泌多种因子来恢复脉管系统和肝小叶。肝细胞和基质细胞之间的信号，包括肝星状细胞 （HSC）、肝窦内皮细胞（LSEC）和Kupffer细胞，可以协调肝脏再生。LSECs 可以动态调节肝细胞增殖和血管生成。然而，目前尚不清楚是什么调节肝切除术后 LSEC 的增殖和功能。

    在此，我们将 Gata3 和 Ramp2 确定为肝细胞肝血运重建的两个关键调节因子。在部分肝切除术和ALPPS小鼠模型中探索了它们的功能和机制。我们还筛选了预测肝切除术患者PHLF的指标，其中Gata3被发现是改善内皮细胞功能的有希望的靶点。这项工作为肝脏生成提供了新的见解，并为预防和治疗PHLF提供了新的靶点。

研究方法与结果

 02 

    我们在腺相关病毒 8 （AAV8） 联合 Alb-Cre-CRISPR/Cas9 小鼠进行部分肝切除术中筛选与肝血管重建相关的候选基因。然后，使用内皮前体输注和分期肝切除术 （ALPPS） 模型的相关肝分区和门静脉结扎来估计候选基因的生物学活性。接下来，在ALPPS患者的活检中检测到候选水平。最后，还使用回顾性数据筛选了PHLF的危险因素。

    本研究，我们发现肝细胞中Gata3的下调和Ramp2的上调促进了肝窦内皮细胞（LSECs）的增殖和肝血运重建。色素上皮衍生因子（PEDF）和血管内皮生长因子A（VEGFA）在调控肝切除术后内皮前体从骨髓迁移和新窦形成中起相反的作用。Gata3 限制了患者来源的肝类器官中的内皮细胞功能，该功能被 Gata3 抑制剂消除。此外，Gata3 的过表达导致 ALPPS 小鼠的死亡率更高，而 PEDF 中和抗体改善了死亡率。Gata3/Ramp2和PEDF/VEGFA的表达在ALPPS患者中呈负相关。构建了包含血清PEDF/VEGF指数（SPVI）等多因素的列线图模型，可有效预测PHLF发生的风险。

研究结论

 03 

    总之，在这项研究中，我们揭示了一种新的机制，即在肝切除术或 ALLPS 诱导的肝脏再生过程中，肝细胞中 Gata3 和 Ramp2 的平衡通过将 PEDF 转移到 VEGFA 来调节肝血管重建（图 8）。我们还发现，在接受肝切除术的患者中，血清PEDF/VEGFA指数（SPVI）是肝切除术后肝衰竭（PHLF）的潜在预测因子。这项研究将更好地了解肝细胞如何促进肝脏再生，以及预防和治疗PHLF的新靶点。

    参考资料：

    https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202303298