• 中国工程院院士
杨宝峰
杨宝峰_参加评选项目_中国工程院院士馆
参加评选项目
序号1:
肺动脉高压5-羟色胺上下游环节调控机制与药物治疗靶点研究
成果上报年份: 2014.05.01 成果类型: 应用技术
评价日期: 2013.12.04 成果第一完成单位: 中国医科大学药学院
成果简介:
肺动脉高压(PAH)是临床常见疾病,病死率高,慢性阻塞性肺疾病等多种疾病能引起肺动脉高压。肺动脉高压的主要病理改变包括肺血管收缩和构型重建、肺组织炎症反应,以及肺内微血管血栓形成。PAH的病理机制迄今仍不清楚,尚无明确的治疗靶点,因此目前在国内外均把该疾病列为难治性疾病。 本项目先后承担国家自然科学基金4项,为突破这一国内外尚未解决的问题,针对肺动脉高压主要病理改变,系统地研究了肺动脉高压的5-羟色胺(5-HT)上游和下游环节,包括色氨酸羟化酶(Tph)、5-HT受体和5-HT转运体(5-HTT),及其上下游环节相关信号途径调控机制,探索抗PAH药物治疗药理学新靶点,从而为突破该疾病的防治奠定基础。 本项目主要贡献如下: 1. 率先揭示了肺动脉高压时5-HT上、下游,即Tph、5-HTT、5-HT1B受体和相关细胞内信号途径机制。发现肺动脉高压时肺血管重构、肺血管收缩性、肺内微血管血栓形成和肺组织炎症反应均与色氨酸羟化酶、5-HT1B受体和5-HTT表达增多有关。 2. 率先发现Tph、5-HTT、5-HT1B受体三个重要环节可能成为PAH药物治疗靶点。 3. 率先发现选择性色氨酸羟化酶抑制剂(TphI)、血清素再摄取抑制药(SSRI)和5-HT1B受体阻断剂均显著抑制多种原因诱导的实验性肺动脉高压。研究结果不仅深化对疾病病理机制的认识,也为探索针对Tph、5-HTT和5-HT1B受体可能成为药物治疗肺动脉高压新靶点提供依据。 4. 甲基苯丙胺(MA,俗称冰毒)具有神经精神毒性,是世界范围泛滥的毒品。本项目从作用机制出发,探索其对肺组织和肺血管的毒性。率先发现MA类毒品有诱导PAH作用,显著诱导肺组织炎症反应和肺血管重构。 5. 系统地对粉防己碱、川芎嗪、白花前胡、二氢吡啶类钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、肝素等中西药物抗PAH药理学作用进行了比较研究。 本项目针对肺动脉高压这一临床常见病缺乏深入系统研究,尚无有效治疗药物的情况,围绕抗肺动脉高压中西药物药理学、肺动脉高压的5-HT上、下游环节调控机制、可能的药物治疗作用靶点,建立了PAH药理学理论体系。这一成果不仅具有重要科学意义,而且为对改善PAH这一难治性疾病的治疗开辟新途径奠定了基础,具有重要应用前景。
序号2:
血管内皮损伤和保护在急性心肌梗死再灌注后心肌无再流产生和防治中的核心机制
成果上报年份: 2013.05.01 成果类型: 基础理论
评价日期: 2013.07.24 成果第一完成单位: 中国医学科学院阜外心血管病医院
成果简介:
急性心肌梗死(AMI)再灌注治疗后,37%的患者在大血管再通后心肌并没有恢复血流灌注,发生心肌无再流,严重影响AMI患者的预后,使住院病死率增加5-10倍。目前认为,心肌无再流与微血管痉挛、微血管结构破坏、内皮和心肌细胞肿胀、再灌注损伤、微血栓和微栓塞等有关,但核心机制仍不清楚。目前虽有血栓抽吸装置、血管扩张剂、Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等治疗方法,但长期疗效仍不确切。基于微血管功能正常是恢复心肌有效再灌注的前提和唯一通道,而内皮(细胞)功能是血管发挥正常功能的基础,本课题组提出“微血管内皮损伤和保护是心肌无再流产生和保护的核心机制”,并对此进行了系列深入研究,结果发现: 在兔和猪AMI(1-3h)/再灌注(3h-3d)模型中,与正常区相比,再灌注区心肌微血管内皮虽有肿胀和损伤,但结构仍完整,仍有血流灌注。而无再流区心肌微血管内皮细胞明显损伤,结构严重破坏,周围组织水肿,微血管完全堵塞而无血流灌注;内皮功能蛋白内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)、血管内皮细胞间连接蛋白VE-cadherin和Connexin-43表达较正常区和再灌注区降低,说明心肌无再流区血管内皮功能和内皮间连接严重受损,内皮屏障功能严重破坏。 当给予缺血后适应(IPC)、他汀、ACE-I、卡维地洛、尼可地尔、腺苷和中药通心络等作用机制完全不同的药物预处理,只要能够保护内皮功能者,都能够缩小无再流面积(从对照组80%降至20-40%)和心肌梗死面积(从缺血面积的98%降至80%左右),增加eNOS、VE-cadherin和Connexin-43表达,保护了再流区和无再流区微血管内皮结构和功能;而eNOS抑制剂L-NNA则完全消除了这些保护作用。更重要的是,只有能保护内皮结构和功能的药物,才能同时减小心肌无再流和梗死面积;而无内皮保护作用者,减小心肌梗死面积的作用较差,且不能减小心肌无再流面积。 本研究证实血管内皮损伤是心肌无再流的核心机制,而保护内皮结构和功能才是防治心肌无再流的关键。本课题研究成果,对于进一步深入理解AMI再灌注后心肌无再流的病理生理机制,为有效防治甚至解决AMI再灌注后心肌“无再流”这一难题,提供一个全新的思路和策略。同时,明确了几种能通过保护内皮功能而有效减轻心肌无再流的药物(包括中药通心络),为无再流的药物防治和临床推广提供了科学依据,也为我国中医药治疗心肌无再流提供了重要依据,对于该中药现代化、国际化明确了方向,具有重大科学价值和临床意义。目前,已发表论文33篇,其中17篇SCI论文的总影响因子52.433,他引162次,单篇最高他引41次。16篇文献被国内文献收录,他引235次。他汀类药物减少无再流的研究获得美国同行的好评(见以下文献 Calvert J,WLefer DJ. Statin therapy and myocardial no-reflow. Br J Pharmacol. 2006; 149:229-31),通心络治疗心肌无再流的研究成果在美国生理杂志—心脏和血管分册发表(L XD,Yang YJ,Wu YL,et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010;299(4):H1255-61.)。培养博士后1名,博士10名。
序号3:
神经保护与损伤修复基础与临床研究
成果上报年份: 2011.05.01 成果类型: 应用技术
评价日期: 2011.06.25 成果第一完成单位: 大连医科大学
成果简介:
项目所属科学技术领域:神经保护与损伤修复基础与临床研究。 主要科技内容与技术经济指标: 癫痫、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等重大神经疾病严重危害人类健康,上述疾病共同特点是神经元损伤,因此保护受损神经元存活,延迟神经末梢萎缩和变性,促进神经元修复和再生,是我们本研究项目的关键所在。本研究组历经10年的基础与临床研究获得以下成果: (1)首次报道:10mg/kg红藻氨酸大鼠颈背部皮下一次性注射,7天后可诱发癫痫持续状态,形成具有反复发作特征的难治性癫痫动物模型,此模型近10年来,一直被国内外研究者广泛应用。 (2)首次克隆出癫痫反复发作相关基因(ERG1)【基因库登录号:AF142097】,该基因对难治性癫痫及其伴有的学习-记忆障碍均有调控作用。 (3)筛选治疗难治性癫痫反复发作药物;发现蝎毒提取液具有明显抗癫痫反复发作作用。不仅对难治性癫痫具有预防和治疗作用,而且还可改善癫痫反复发作形成的学习-记忆障碍,这是其他药物所不具备的特点。 (4)形成了原创性具有自主知识产权的蝎毒提取工艺及专利性产品:具有神经营养和保护作用的蝎毒耐热蛋白(SVHRP)【国家发明专利证书号:ZL 01 1 06166.9】。 (5)特色性地针对PD临床前动物模型,研究中脑黑质多巴胺能神经元变性损伤及残存多巴胺能神经元的代偿机制,探讨了SVHRP对PD的预防和治疗作用。 (6)采用Aβ1-40定位注射复制AD模型,探讨SVHRP抑制星形胶质细胞增生,抑制突触密度降低以及改善学习记忆的机制。 (7)首次报道银杏提取物(GBE)具有显著的抗NMDA受体过度激活介导的兴奋毒性损伤作用,预处理给药明显强于急性给药。 (8)阐明发育阶段,细胞粘附分子在引导细胞定位及影响细胞之间相互作用的相关机制,以及在引起神经损伤修复、学习和记忆等过程中的作用。 促进行业科技进步及应用推广情况: 本课题现已实施10年,10年来通过从临床到基础,从基础到临床的反复研究探索,在神经保护与损伤修复的基础与研究方面取得重要突破,在国内外知名杂志发表论文200余篇,其中SCI收录53篇,累计影响因子206.24分,总引用率1884次,其中单篇最高引用率达246次,其他多篇100余次。 此项目在神经系统疾病防治研究上取得良好的成果,其难治性癫痫动物模型已被中科院、北医、首医等多家科研院所应用,避免了急性癫痫模型筛选的药物用于慢性难治性癫痫的治疗,其开发的药物填补了治疗难治性癫痫的空白。本研究成果SVHRP具有抗氧化和强的清除羟自由基,增加残存神经元的内源性代偿能力作用,为癫痫、AD、PD及脑卒中等神经疾病诊治提供了新靶点与思路。临床扩大蝎毒药物配伍,发现其不仅具有明显抗癫痫反复发作作用,而且对PD、AD也具有良好的疗效,药物应用后显著提高临床治愈率,降低病死率,并大大缩短住院时间,降低治疗费用。
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